多发性内分泌腺瘤ⅡA家系及临床分析(附四例报告) 中华泌尿外科杂志 2000年第4期第21卷 论 著 作者：张辉 强万明 高玉琪 白人驹 单位：张辉 强万明（300052 天津医科大学总医院泌尿外科）；高玉琪（300052 天津医科大学总医院内分泌科）；白人驹（300052 天津医科大学总医院放射科） 关键词： 内分泌腺肿瘤；诊断；治疗 【摘要】 目的 探讨多发性内分泌腺瘤ⅡA的家系及临床特点。 方法 回顾调查1988～1998年收治此病4例家系情况及临床资料。 结果 每个亲代不是完全发病甚至晚于子代发病，甲状腺髓样癌早于或 同时于嗜铬细胞瘤发病，4例均为甲状腺髓样癌＋嗜铬细胞瘤，无甲旁亢。 结 论 此种常染色体显性遗传病可出现外显不全，所累及腺体并不同时发病使临 床症状复杂。血降钙素、尿VMA、甲状旁腺素测定，颈部及肾上腺区CT检查是诊断和随访此 病的常规方法。 A pedigree and clinical study of 4 cases of multiple endocrine neop lasia ⅡA ZHANG Hui,QIANG Wanming,GAO Yuqi,et al. (The General Hospital of Tianjin Medical University,Tianjin 300052,China) 【Abstract】 Objective To investigate the pedigree and c linical features of multiple endocrine neoplasia ⅡA. Methods 4 cases of multiple endocrine neoplasia treated from 1988 to 1998 were s urveyed retrospectively. Results The disease might not ocur in the parental generation or it might occur even later then their filial generation.Medullary thyroid carcinoma might occur simultaneously or intermitten tly in the two thyroid lobes and it might occur at the same time or earlier than the pheochromocytoma. Conclusions The autosomal domin ant inheritance is often incomplete.The clinical feature is often complicated as the neoplasm in the concerned glands might not develop simultaneously.Assay of urine VMA and plasma calcitonin,CT scan of neck and adrenal areas are the routin e methods for the diagnosis and follow up studies. 【Key words】 Endocrine gland neoplasms Diagnosis T reatment 多发性内分泌腺瘤ⅡA(multiple endocrine neoplasiaⅡA，MEN ⅡA)系常染色体显性遗传的家族性疾病，近年来随着认识水平的提高和诊断技术改善，本病的发病率逐渐增多。我院1988～1998年收治4例，报告如下。 病例报告 例1，女，36岁。阵发性头痛、心悸2年，于1998年3月入院。发作时血压190/110mmHg(1mmHg=0.133kPa)，心率120次/分。17年前行右肾上腺嗜铬细胞瘤切除，同时发现双侧甲状腺肿物未予处理，3年后因甲状腺肿物增大，行甲状腺癌根治术，病理报告双侧甲状腺髓样癌。家族中其妹、叔、堂兄妹皆患嗜铬细胞瘤及甲状腺髓样癌，见系谱1(图1)。体检：Bp130/80mmHg。实验室检查：尿VMA222μmol/24h(正常值＜80μmol/24h)。染色体G带染色未见异常。CT示左肾上腺卵圆形、密度不均肿块，6.0cm×7.0cm×8.0cm大小。1998年3月11日全麻下行左肾上腺肿物切除。病理报告：左肾上腺嗜铬细胞瘤。 例2，女，22岁。为例1胞妹。发作性头痛、心悸3年，1988年10月6日入院。发作时最高血压260/150mmHg，心率110次/分。1年前因右甲状腺髓样癌行右甲状腺叶切除。体检：Bp150/100mmHg，P120次/分。实验室检查：尿VMA174μmol/24h，染色体检查未见异常。CT示双肾上腺区各有一肿物，左侧呈卵圆形，4.3cm×5.6cm×6.0cm大小，右侧略呈分叶状，3.9cm×4.8cm×7.8cm大小，混杂密度影。1988年11月26日全麻下行双侧肾上腺肿物切除。病理报告：双侧肾上腺嗜铬细胞瘤。8年后因左侧甲状腺肿物，血降钙素3465ng/ml(正常值28～133.8ng/ml)诊断左甲状腺髓样癌，行左甲状腺叶大部切除。术后血降钙素86.5ng/ml。 例3，女，26岁。发作性高血压、头痛、心悸、大汗4个月，1990年3月27日入院。家族中其母、兄患甲状腺髓样癌，见系谱2(图1)。体检：甲状腺右侧叶触及直径2cm大小、圆形、质中、光滑肿物。实验室检查：尿VMA387.6μmol/24h，血清降钙素1200ng/ml，CT示右甲状腺叶2.0cm×2.0cm×1.9cm，左甲状腺叶0.6cm×0.8cm×1.2cm。不规则低密度影，增强扫描病变不均匀强化。右肾上腺区类圆形肿物5.2cm×5.6cm×6.4cm，腹主动脉左侧类圆形囊性肿物7.0cm×8.4cm×10.6cm。1990年5月5日全麻下行右肾上腺及腹主动脉旁肿物切除，2周后行右甲状腺叶切除。病理报告：右肾上腺及腹主动脉旁嗜铬细胞瘤，甲状腺髓样癌。术后2年内复查血降钙素大于1200ng/ml，术后5年因左甲状腺肿物，血降钙素1500ng/ml，行左甲状腺叶大部切除。病理报告：左甲状腺髓样癌。术后血降钙素正常。 例4，女，34岁。发作性心悸、憋气伴左颈前肿 物3个月，1990年8月16日入院。10年前因右甲状腺混合型髓样癌及滤泡状癌行右甲状腺叶切除。家族中其堂姐患甲状腺髓样癌，见系谱3(图1)。查体：左甲状腺叶触及直径2.5cm、质软、表面光滑肿物。实验室检查：尿VMA165.3μmol/24h，血降钙素1320ng/ml。CT示左甲状腺类圆形、不均低密度影，2.2cm×2.4cm×2.4cm大小，呈不均匀强化，右肾上腺区类圆形密度均匀肿物约2.6cm×2.4cm×2.0cm。1990年10月15日全麻下行右肾上腺肿物切除，2周后行左甲状腺叶切除。病理报告：右肾上腺嗜铬细胞癌，左甲状腺髓样癌。 图1 4例多发性内分泌腺瘤ⅡA患者家族系谱示意图 讨 论 MENⅡA亦称Sipple综合征，包括甲状腺髓样癌(简称MTC)，嗜铬细胞瘤和甲旁亢。结合本组病例对其家族系谱，临床表现，诊断和治疗进行讨论。 一、家族系谱及染色体异常部位分析 MENⅡA具有明显的遗传因素，其家族成员有很高的发病危险性，系谱1中例1、2为胞妹，其叔、堂兄妹4人患MTC和嗜铬细胞瘤。系谱2中例3为首发病，其兄、母患MTC。系谱1、3中患者父母均无该病的症状及体征，非显性发病出现外显不全，与发病年龄较晚、上代较早死亡且死因不详有关。如例3其母65岁发现甲状腺肿物，晚于其女患病2年，说明上代患病可晚于下代，这种显性遗传病出现外显不全不要误为隐性遗传。文献报道40%基因携带者在70岁以前不出现症状［1］。MENⅡA染色体异常部位，常规G带染色不能发现其结构畸变，如例1，例2G带染色均正常，如对家族成员行染色体基因检查可准确地发现该病患者和基因携带者，呈现明显显性遗传关系［2］。目前该病遗传基因已被分离及识别，认为第10号常染色体长臂1区1带第2亚带(10q11，2)外显子10、11(密码634)RET原癌基因发生点突变［3-5］，使TGC→CGC(半胱氨酸转变为精氨酸)。目前国外已使用DNA探针探测MENⅡA家族成员10号染色体RET原癌基因突变，进行症状前检查及诊断。 二、临床表现 MENⅡA多累及两个或两个以上腺体，出现该腺体疾病症状，本组4例均为MTC+嗜铬细胞瘤。Howe等［6］报道三种腺体发病有以下几种形式：①只有MTC，占51.2%(44/86)；②MTC+嗜铬细胞瘤，占17.4%(15/86)；③MTC+甲旁亢占10.5%(9/86)；④MTC+嗜铬细胞瘤+甲旁亢占20.9%(18/86)。多数以甲状腺肿物及阵发性高血压、头痛、头晕、心悸、出汗等儿茶酚胺增多症状就诊，在儿童、青年、老年均可发病。MENⅡA累及腺体或同一腺体发病可同时或先后发生，使临床症状复杂化，甲状腺肿物生长较为缓慢，质地中等、光滑、活动，很少有类癌表现，多为双侧腺叶肿物，且大小不对称，两侧腺叶也可间隔较长时间患病，如例2、例4间隔9～10年。MTC多数早于嗜铬细胞瘤发病或同时发病，本组病例说明上述观点。 三、诊断 MENⅡA患者均有MTC，MTC是本病诊断关键，甲状腺肿物由于表面光滑，质地不硬、活动，易误诊甲状腺囊肿，腺瘤或结节性甲状腺肿。MTC起源于滤泡旁细胞即C细胞，常为双侧叶多中心性病灶，其特征为产生降钙素。降钙素测定，尤其是五肽胃泌素激发降钙素分泌试验，对早期复发及转移MTC有特异价值。尿儿茶酚胺及代谢产物VMA测定是定性诊断嗜铬细胞瘤较好的方法。CT检查颈部及肾上腺区可显示多发性内分泌腺病变位置、大小和形态，是MENⅡA病变定位不可缺少的检查。我们认为诊断时应注意以下几方面：①MTC早于嗜铬细胞瘤发病，特别是MTC发生一侧腺叶不要单纯诊断散发MTC，经过一段时间对侧亦有发生MTC的可能；②MTC及嗜铬细胞瘤多为甲状腺及肾上腺双侧叶病变；③MTC可合并无症状有功能嗜铬细胞瘤，不能忽视后者的检查，例3之母行MTC术中出现发作性高血压，频发室早，死于手术当天，估计可能存有嗜铬细胞瘤。例4在甲状腺术前1日因情绪紧张出现阵发性高血压；④有MTC家族史的家族成员患甲状腺或肾上腺肿物，都应考虑MEN可能。 四、治疗 手术切除是MENⅡA腺体发生肿瘤的主要治疗方法，MTC与嗜铬细胞同时存在者，口服酚苄明2周，先行嗜铬细胞瘤切除，2周后再行甲状腺切除，可防止肾上腺危象。近年MTC手术时机基于基因检查，尤其儿童RET原癌基因突变呈阳性，行预防性甲状腺全切［7］。甲状腺手术时应对甲状旁腺及对侧甲状腺仔细探查，术后1、3、6、12个月分别测定降钙素，以后每年测一次，了解MTC有无复发及转移，术后监测至少持续30年。例2、例4术后9～10年降钙素升高，对侧甲状腺发生MTC，如降钙素持续不降，可能有肿瘤残存或转移。例3对侧甲状腺肿物较小术中未能发现，术后降钙素持续升高，甲状腺残存肿瘤切除后降钙素才正常。 参考文献 1，Easton DF,Ponder MA,Cumming ST,et al.The clinical and screening age -at-onset distribution for the MEN2A syndrome.Am J Hum Genet,1989,44∶208-215 . 2，Shimotake T,Lwai N,Lnoue K,et al.Germline mutations of the RET proto-oncog ene in pedigree with MEN Type 2A:DNA analysis and its implications for pediatric surgery.J Pediatr Surg,1996,31∶779-781. 3，Mulligan CM,Kwok JB,Healey CS,et al.Germ-line mutations of the RET proto-on cogene in multiple endocrine neoplasia type 2A.Nature,1993,363:458-460. 4，Donis H,Dou S,Chi D,et al.Mutation in the RET proto-oncogene are associated with MEN2A and FMTC.Hum Mol Genet,1993,2∶851-856. 5，Mulligan CM,Eng C,Healey CS,et al.Specific mutation of the RET proto-oncogen e are related to disease phenotype in MEN2A and FMTC.Nat Genet,1994,6∶70-74. 6，Howe JQ,Norton JA,Wells SA,et al.Prevalence of phenochromocytoma and hyper parathyroidism in multiple endocrine neoplasia type 2A:results of long-term fol low-up.Surgery,1993,114∶1070-1077. 7，Decker RA,Geiger JM,Cox CE,et al.Prophylactic surgery for multiple endocrine neoplasia Type2A after genetic diagnosis:Is parathyroid transplantation indicate d.World J Surg,1996,20∶81-821. (收稿日期：1999-06-25) 编辑： 我要评论 复制地址 呆狐社区 加入收藏 打印 关闭
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图1 4例多发性内分泌腺瘤ⅡA患者家族系谱示意图 讨 论 MENⅡA亦称Sipple综合征，包括甲状腺髓样癌(简称MTC)，嗜铬细胞瘤和甲旁亢。结合本组病例对其家族系谱，临床表现，诊断和治疗进行讨论。 一、家族系谱及染色体异常部位分析 MENⅡA具有明显的遗传因素，其家族成员有很高的发病危险性，系谱1中例1、2为胞妹，其叔、堂兄妹4人患MTC和嗜铬细胞瘤。系谱2中例3为首发病，其兄、母患MTC。系谱1、3中患者父母均无该病的症状及体征，非显性发病出现外显不全，与发病年龄较晚、上代较早死亡且死因不详有关。如例3其母65岁发现甲状腺肿物，晚于其女患病2年，说明上代患病可晚于下代，这种显性遗传病出现外显不全不要误为隐性遗传。文献报道40%基因携带者在70岁以前不出现症状［1］。MENⅡA染色体异常部位，常规G带染色不能发现其结构畸变，如例1，例2G带染色均正常，如对家族成员行染色体基因检查可准确地发现该病患者和基因携带者，呈现明显显性遗传关系［2］。目前该病遗传基因已被分离及识别，认为第10号常染色体长臂1区1带第2亚带(10q11，2)外显子10、11(密码634)RET原癌基因发生点突变［3-5］，使TGC→CGC(半胱氨酸转变为精氨酸)。目前国外已使用DNA探针探测MENⅡA家族成员10号染色体RET原癌基因突变，进行症状前检查及诊断。 二、临床表现 MENⅡA多累及两个或两个以上腺体，出现该腺体疾病症状，本组4例均为MTC+嗜铬细胞瘤。Howe等［6］报道三种腺体发病有以下几种形式：①只有MTC，占51.2%(44/86)；②MTC+嗜铬细胞瘤，占17.4%(15/86)；③MTC+甲旁亢占10.5%(9/86)；④MTC+嗜铬细胞瘤+甲旁亢占20.9%(18/86)。多数以甲状腺肿物及阵发性高血压、头痛、头晕、心悸、出汗等儿茶酚胺增多症状就诊，在儿童、青年、老年均可发病。MENⅡA累及腺体或同一腺体发病可同时或先后发生，使临床症状复杂化，甲状腺肿物生长较为缓慢，质地中等、光滑、活动，很少有类癌表现，多为双侧腺叶肿物，且大小不对称，两侧腺叶也可间隔较长时间患病，如例2、例4间隔9～10年。MTC多数早于嗜铬细胞瘤发病或同时发病，本组病例说明上述观点。 三、诊断 MENⅡA患者均有MTC，MTC是本病诊断关键，甲状腺肿物由于表面光滑，质地不硬、活动，易误诊甲状腺囊肿，腺瘤或结节性甲状腺肿。MTC起源于滤泡旁细胞即C细胞，常为双侧叶多中心性病灶，其特征为产生降钙素。降钙素测定，尤其是五肽胃泌素激发降钙素分泌试验，对早期复发及转移MTC有特异价值。尿儿茶酚胺及代谢产物VMA测定是定性诊断嗜铬细胞瘤较好的方法。CT检查颈部及肾上腺区可显示多发性内分泌腺病变位置、大小和形态，是MENⅡA病变定位不可缺少的检查。我们认为诊断时应注意以下几方面：①MTC早于嗜铬细胞瘤发病，特别是MTC发生一侧腺叶不要单纯诊断散发MTC，经过一段时间对侧亦有发生MTC的可能；②MTC及嗜铬细胞瘤多为甲状腺及肾上腺双侧叶病变；③MTC可合并无症状有功能嗜铬细胞瘤，不能忽视后者的检查，例3之母行MTC术中出现发作性高血压，频发室早，死于手术当天，估计可能存有嗜铬细胞瘤。例4在甲状腺术前1日因情绪紧张出现阵发性高血压；④有MTC家族史的家族成员患甲状腺或肾上腺肿物，都应考虑MEN可能。 四、治疗 手术切除是MENⅡA腺体发生肿瘤的主要治疗方法，MTC与嗜铬细胞同时存在者，口服酚苄明2周，先行嗜铬细胞瘤切除，2周后再行甲状腺切除，可防止肾上腺危象。近年MTC手术时机基于基因检查，尤其儿童RET原癌基因突变呈阳性，行预防性甲状腺全切［7］。甲状腺手术时应对甲状旁腺及对侧甲状腺仔细探查，术后1、3、6、12个月分别测定降钙素，以后每年测一次，了解MTC有无复发及转移，术后监测至少持续30年。例2、例4术后9～10年降钙素升高，对侧甲状腺发生MTC，如降钙素持续不降，可能有肿瘤残存或转移。例3对侧甲状腺肿物较小术中未能发现，术后降钙素持续升高，甲状腺残存肿瘤切除后降钙素才正常。 参考文献 1，Easton DF,Ponder MA,Cumming ST,et al.The clinical and screening age -at-onset distribution for the MEN2A syndrome.Am J Hum Genet,1989,44∶208-215 . 2，Shimotake T,Lwai N,Lnoue K,et al.Germline mutations of the RET proto-oncog ene in pedigree with MEN Type 2A:DNA analysis and its implications for pediatric surgery.J Pediatr Surg,1996,31∶779-781. 3，Mulligan CM,Kwok JB,Healey CS,et al.Germ-line mutations of the RET proto-on cogene in multiple endocrine neoplasia type 2A.Nature,1993,363:458-460. 4，Donis H,Dou S,Chi D,et al.Mutation in the RET proto-oncogene are associated with MEN2A and FMTC.Hum Mol Genet,1993,2∶851-856. 5，Mulligan CM,Eng C,Healey CS,et al.Specific mutation of the RET proto-oncogen e are related to disease phenotype in MEN2A and FMTC.Nat Genet,1994,6∶70-74. 6，Howe JQ,Norton JA,Wells SA,et al.Prevalence of phenochromocytoma and hyper parathyroidism in multiple endocrine neoplasia type 2A:results of long-term fol low-up.Surgery,1993,114∶1070-1077. 7，Decker RA,Geiger JM,Cox CE,et al.Prophylactic surgery for multiple endocrine neoplasia Type2A after genetic diagnosis:Is parathyroid transplantation indicate d.World J Surg,1996,20∶81-821. (收稿日期：1999-06-25) 编辑： 我要评论 复制地址 呆狐社区 加入收藏 打印 关闭 
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