爱心博客

编者按 2005年6月7日~10日,赛诺菲-安万特公司邀请国内外知名心脑血管病专家在上海、成都、广州和北京进行了巡回演讲,与会学者一起分享了抗血小板药物氯吡格雷(波立维)在卒中预防方面的研究新进展。在北京会场,北京天坛医院副院长王拥军教授从易损斑块在脑动脉粥样硬化中的作用谈起,重申了动脉粥样硬化是一个炎症过程,强调了血小板在炎症和动脉粥样硬化血栓形成中的重要性,提出抗血小板治疗是预防卒中的重要手段。随后,王教授详尽地分析了CARESS研究,指出氯吡格雷可有效地稳定易损斑块,从而预防卒中。

    脑动脉硬化引起脑缺血的机制

     脑动脉粥样硬化常好发于椎动脉、颈内动脉和小脑后下动脉。脑动脉粥样硬化引起卒中是血液动力学、斑块破裂以及两者混合机制共同作用的结果。

     1. 易损斑块的存在——动脉粥样硬化血栓形成的先决条件

     研究证实,动脉粥样硬化斑块发生不可预测的、突发的破坏(破裂或糜烂/裂开),是动脉血栓形成或在动脉粥样硬化的基础上发生血栓形成的促进因素。斑块破裂或裂开以及血栓形成,导致了心绞痛、间歇性跛行、急性冠脉综合征、短暂性脑缺血发作(TIA)、缺血性卒中、严重的下肢缺血、心血管相关的死亡。因此,易损斑块的存在是诱发心肌梗死、缺血性卒中和血管性死亡事件的先决条件。

     通常动脉粥样硬化早期表现为血管内缺血,某一处血管内缺血通常预示在别处也有广泛病变,存在进一步发生缺血事件的高风险性。动脉血栓通常反映了动脉粥样硬化的扩散,患者某一个血管床(如缺血性卒中)发生动脉粥样血栓形成,不仅在该动脉分布区有血管事件复发的危险性,而且在其他血管床发生缺血性事件的危险性也增加。

     那么,我们该如何判断易损斑块呢?判断易损斑块的主要标准有:活动性炎症(单核-巨噬细胞,有时T细胞浸润);巨大脂质核和薄纤维帽;内皮剥落,表面血小板聚集;斑块裂隙;狭窄>90%。次要标准包括:表面钙化结节、亮黄、斑块内出血、内皮功能障碍以及外向性(阳性)重构。在临床工作中,首先通过多普勒超声、CT、MRI、血管内超声(IVUS)检查以了解斑块的基本形态特点,然后采用经颅多普勒超声(TCD)对循环中的微栓子(MES)进行检测, 最后检测血液分子标志物的水平,如C反应蛋白(CRP)、基质金属蛋白酶(MMP)等。

     2. 动脉粥样硬化血栓形成是一个炎性过程

     从动脉粥样硬化形成到动脉粥样硬化血栓形成是一个漫长的全身性炎症反应过程,需经历数十年。遗传基因、吸烟、高血压、高血脂和糖尿病等血管高危因素可引起内皮损伤,导致血管壁对脂质和血细胞的通透性增高,吸附并激活单核细胞和血小板。单核细胞迁移入内膜后,可转变为巨噬细胞并摄取脂蛋白,进而形成泡沫细胞,脂质中心逐渐扩大。T淋巴细胞分泌的炎症细胞因子持续地刺激巨噬细胞和内皮细胞,促进平滑肌细胞迁移和增生。巨噬细胞释放蛋白水解酶活化T细胞,可降解动脉硬化斑块的纤维帽胶原,使纤维帽变薄、斑块易于破裂脱落。同时巨噬细胞还分泌促凝血组织因子(TF),从而促发血栓形成。

     其中,炎症因子CRP被认为是急性心血管事件最强的炎性标志物,是动脉粥样硬化血栓形成的一个重要促进因子。CRP具有直接促炎症效应,在动脉粥样硬化斑块内可刺激炎性介质的释放与表达。CRP诱导内皮细胞中可溶性黏附分子的表达,包括血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)、E-选择素、细胞间黏附分子- 1(ICAM-1);同时,CRP促进单核-巨噬细胞释放MMP和细胞因子如白介素(IL-1、IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)。CRP的正常范围为1.0~3.0 mg/L。

     2001年1月,Chew等发表的临床试验首次发现,氯吡格雷(波立维)具有抗炎作用。来自美国克利夫兰临床基金会的研究,为氯吡格雷在接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI)患者中具有抗炎作用提供了更为有力的证据。Chew、Bhatt教授等将898例患者按CRP的四分位数分成四组,进行30天的随访和研究分析。结果显示,在治疗前未用氯吡格雷预处理的患者中, CRP值升高与30天死亡率显著相关(P=0.002);但在使用氯吡格雷预处理的患者中,其相关性稍低(P=0.125)。经氯吡格雷预处理后,CRP 处于最高四分位数组的患者30天死亡和心肌梗死(MI)事件的相对风险较未予预处理者降低了58%(未予预处理者为24%,预处理者为10.2%, P=0.002见图1),具有显著差异。该研究证实,在PCI患者中,氯吡格雷预处理可降低因基础CRP升高而升高的30天内死亡或MI的危险性;CRP 越高,氯吡格雷的作用也就越大。氯吡格雷是目前干预CRP的主要治疗药物之一。

     此外,氯吡格雷(或氯吡格雷加阿司匹林)还可显著降低ADP诱发的血小板CD40L(CD40配体)的表达。当血小板因斑块突然破裂而被激活时, CD40L从血小板内释放,并在其表面大量表达,可通过CD40L受体与循环中的各种细胞(包括中性粒细胞、单核细胞以及可引起组织因子释放的内皮细胞) 结合而启动凝血连锁反应。CD40L是一种炎症前介质,是一个关键的炎症调节因子。对健康志愿者进行的为期7天的氯吡格雷或阿司匹林治疗的研究显示,接受氯吡格雷(75mg/天)治疗的患者ADP诱发的CD40L表达明显减少,具有显著统计学意义(P<0.05,见图2);与之相比,阿司匹林治疗 (体外100 μM)却无效。

     3. 血小板——动脉粥样硬化血栓形成的核心

     在正常状态下,血小板既不会黏附也不会被血管内皮激活。然而,暴露于血流中的损伤内皮或破裂斑块却是致血栓的成分,可诱导血小板的黏附、激活和聚集。在血小板激活过程中,细胞表面的纤维蛋白原受体也被激活,纤维蛋白原可在这些受体间产生多重连接,借此引起血小板的聚集和血栓形成。血小板激活造成一系列炎症前介质的表达和释放。ADP和凝血酶等受体主要介导血小板的激活,而其他一些受体如糖蛋白Ⅱb/Ⅲa,也就是纤维蛋白受体,主要介导血小板的聚集。因此, 抗血小板药物可预防动脉粥样硬化血栓形成及其并发症。

    CARESS研究

     英国的CARESS(氯吡格雷联合阿司匹林治疗减少有症状性颈动脉狭窄患者栓子)研究是一项随机、双盲、安慰剂对照平行研究,共入选100例患者,旨在明确对症状性颈动脉狭窄患者,阿司匹林加用氯吡格雷在减少TCD发现的无症状脑微栓子信号(MES)中是否优于单用阿司匹林;次要目的则是比较上述研究中的血小板聚集、血小板活化和血小板依赖性凝血酶产生情况;同时比较了治疗的安全性,研究设计见图3。

     CARESS研究的患者入选标准:年龄≥18岁,不限性别;经彩超证实颈动脉狭窄(非手术治疗)≥50% (峰值流速 ≥120 cm/sec);近3个月内,狭窄同侧发生TIA、缺血性卒中;由CT证实卒中、TIA发生在30分钟内;TCD测定同侧至少发现1个典型MES。

     研究结果显示,增加氯吡格雷可以减少症状性颈动脉狭窄患者的MES∶24小时MES的发生相对风险减少25.2%(P=0.078),第7天减少 37.3%(P=0.011,见图4);24小时栓塞风险减少62.7%(P<0.001),第7天减少61.1%(P=0.001)。对比两组 TIA、缺血性卒中、MI和心脏猝死的发生情况,提示增加氯吡格雷可减少动脉粥样硬化血栓事件的发生。此外,在实验室指标的监测中该研究还额外发现,氯吡格雷可明显降低栓塞率,减慢血小板聚集的速度。

     在实际的临床应用中,我们常常会担心联合用药是否会增加出血并发症的发生。CARESS研究通过对威胁生命的出血、大出血、颅内出血和小出血的监测证实,增加氯吡格雷非常安全,并无更多的出血事件发生。

     尽管CARESS研究的样本数仅100例,但在众多的氯吡格雷对脑血管患者的研究中,却具有举足轻重的地位。CARESS研究是第一项从不稳定血栓斑块的角度研究脑血管疾病的研究,在目前缺乏氯吡格雷治疗脑血管疾病急性期的临床资料的背景下,该研究为今后的研究奠定了信心,即早期使用氯吡格雷可以通过稳定斑块来减少卒中的复发。

    

    问 与 答

     在本次巡回研讨会中,法国Lariboisiere医院神经科主任Marie-Germaine Bousser教授与参会者进行了广泛沟通,以下选登研讨会热点问题。

     氯吡格雷在其他不明原因的病变(如小血管病变)中是否能应用呢?

     BOUSSER教授:虽然理论上来说是有效的,但我们知道循证医学强调的是证据。总的来说,目前尚不明确。我们应从两个角度来看待这个问题。1. 在大量的临床研究中(MATCH、CARP),并不仅仅只入选大血管病变,还包含许多小血管病变患者。在MATCH研究中约一半的入选人群是小血管病变, 研究证实,用氯吡格雷比安慰剂要好。 2. 在更强的抗血小板治疗后,发生出血事件会不会更多?通常来说,小血管病变与出血时间的相关性更为明显。因此,我们在应用抗血小板治疗时应权衡利弊。

     现有的证据可以非常肯定的是,在动脉粥样硬化血栓形成的治疗中,阿司匹林和氯吡格雷都是有效的,其中氯吡格雷比阿司匹林更有效,两药联合应用比单用阿司匹林更有效。