肾专科

一、肾功能衰竭对药动学和药效学的影响

(一) 肾功能衰竭对药动学的影响

衰竭肾脏对机体处置药物的潜在影响，包括生物利用度、血浆蛋白结合、Vd、代谢和排泄。
1.肾衰对生物利用度影响与机制：

（1）可使口服药物吸收减少，生物利用度降低。
机制：
①尿毒症引起恶心、呕吐和胃排空时间延迟;
②多种药物联合应用可发生药物间相互作用;
③肾衰竭病人可能有胃肠道水肿，妨碍药物吸收;④肾功能减退时唾液尿素增高，经尿素酶转变成氨后，引起胃pH值升高。使弱酸性药物吸收不完全。

2.肾衰对药物与血浆蛋白结合的影响：
肾衰竭病人血浆白蛋白浓度降低或因白蛋白对药物亲合力降低而影响其与药物结合。白蛋白分子构象改变或尿毒症毒素与药物竞争白蛋白特异结合部位，是白蛋白对药物亲和力降低的原因。由于血中游离型药物浓度增加, 使药物作用增强或引起毒性；另一方面，更多未结合的药物亦被代谢和排泄，t1/2缩短，作用减弱。因此预测尿毒症减少药物与蛋白结合的临床后果是困难的。

3.肾衰竭对分布容积的影响：肾衰竭能够改变药物的Vd。减少药物－蛋白结合，非结合型药物增多，促进药物的分布，能增大Vd。水肿和腹水时能使水溶性或蛋白结合高的药物Vd 增大。严重水肿病人按常规用药，因药物分散到水肿液中，使血药浓度减小。脱水或消瘦病人，由于总体液减少，大多数水溶性药物Vd减少，应用常规剂量血药浓度会意外地增高。

4.肾衰竭对药物在肝脏代谢影响：
肾衰竭能明显影响药物代谢或生物转化。大多数药物在肝脏代谢。尿毒症病人还原和水解反应减慢，而葡萄糖醛酸化、硫酸盐化结合和微粒体的氧化作用通常都以正常速率进行。

5.肾衰竭对经肾排泄的药物的影响：
肾小球滤过降低时，即使低分子量的水溶性药物排泄也减少、t1/2延长。肾衰竭还可影响药物经肾小管主动转运系统的排泄，同时应用几种经肾小管分泌的药物时可使转运系统饱和，因此急性肾衰竭病人联合用药（如地高辛－奎尼丁）会引起更多毒副作用。

（二）肾功能损伤病人药效学的改变:

（1）氮质血症可改变药物反应，给肾功能明显损伤的病人静注巴比妥盐麻醉时可见药物作用增强。
（2）肾损伤病人b受体敏感性似乎是增强的，可使吲哚洛尔浓度-效应曲线左移提示肾功能损伤的病人对b受体阻断作用较敏感。
（3）肾损伤病人硝苯地平药效学参数与正常人不同，测定舒张压降低的百分数与对照组比较差异显著，Emax的增加与肾损伤程度呈正相关，很可能是由于压力感受器敏感性降低及细胞内钙平衡发生改变所致。

二、药物对肾衰竭的作用

（一）药物对肾衰竭的治疗作用急性肾衰常用药及治疗机制：

（1）多巴胺：
①低浓度多巴胺激动肾脏DA受体，扩张肾血管，肾血流量和GFR增加。
②还可直接抑制肾小管重吸收钠，产生排钠利尿作用。

（2）甘露醇：
① 通过提高原尿渗透压而使近曲小管和髓袢降支细段对水的重吸收减少。
② 尤其重要的是本药还能抑制髓袢升支对氯化钠的重吸收。
③ 另外，还发现本药具有扩张肾血管，增加肾血流量和GFR的作用。肾髓质血流量增多后，髓质间液的钠和尿素浓度下降，从而使尿量增大。

（3）呋塞米
①通过阻断髓袢升支粗段Na+㎏+?2Cl-共同转运载体蛋白，增高尿Na+、K+、Cl-浓度，排出增加。同时使髓质间液的高渗状态不能形成, 因而抑制了肾对原尿的稀释和浓缩功能，进而排出大量近于等渗的尿液。
②呋塞米尚能扩张肾血管，降低肾血管阻力，增加肾血流量，改变肾皮质内血流分布，使肾髓质血流量增加。可能与本药促进PGE合成有关。在内源性肾功能受损情况下可发挥保护作用，对急性肾衰竭有利，是预防急性肾衰竭的理论基础。

二、药物对肾脏的毒性作用

肾脏是人体主要的排泄器官，为维持体内电解质平衡和排除废物，肾脏要处理大量的血液，大约有20%的心输出量要通过肾脏，这也使得肾脏大量接触血中的有毒物质。650ml/min的血液大约有1/5经肾小球滤过。近曲肾小管转运系统通过主动转运将有机阳离子或阴离子药物运到细胞内，使细胞内浓度比血浆浓度高出10倍，有可能增加具有细胞内作用药物的毒性。细胞色素加单氧酶系统主要局限于肾脏细胞内，有助于需要活化药物的局部选择性，并促使某些具有毒性的中间代谢产物的形成。

大量的水分可在肾小管全段被重吸收。如果药物不随水重吸收，那么肾小管内的药物浓度就会增加，可能使其在肾单位的远端产生毒性作用。如醋氨酚所引起的肾乳头坏死。

肾脏最理想的功能常需反馈控制系统来调节。首先，尽管全身血管阻力增高及血压的降低都会使身血流量降低，但是肾血流量的自我调节，可使肾脏保持充分的血液灌注。其次，由于肾小球滤过的减少，肾小管损伤，此时其重吸收的液体负荷，不能还象正常时那样大。在肾功能损伤期间，为防止大量液体的丢失，肾小球-肾小管反馈常可发挥作用。这些控制系统常为药物作用或毒性的部位。

疾病可以增加肾脏对药物毒性的敏感性。甚至并未累及肾脏的疾病，如心血管功能或水和电解质平衡的改变，也能发生上述情况。象许多器官一样，肾脏也具有储备能力，但也可被持续发生的疾病所掩盖，所以，在服用同一种药物，危重病人可以见到肾脏毒性，而另外一些身体状况较好的患者则见不到。同样肾功能衰退可由年龄因素引起，老年人的储备能力较低，对药物所致的肾毒性比较敏感。

药物导致肾衰的机制可大致分为过敏性或细胞毒性两种。
细胞毒性反应可根据发生部位在进一步分为：肾前性、肾性和肾后性三种。
肾前性毒性可改变肾脏血流动力学并产生缺血性损伤，服用非甾体抗炎药和环孢素可产生此类毒性。

肾性毒性包括肾内和肾单位反应。例如，氨基糖苷类、顺伯、放射性造影剂和非甾体抗炎药均可导致肾小管毒性。这些毒性包括慢性毒性和由于短时间过量用药所致罕见的肾毒性。
肾后性衰竭指的是阻止尿液在小管内的流动和最后排出体外。引起肾后衰竭的药物有的是药物本身在肾小管快速沉淀（如甲氨蝶呤），有的则是促进其他能沉淀的药物出现沉淀（如尿酸和草酸盐等）。

非甾体类抗炎药

非甾体抗炎药也是属于应用最为广泛的药物。可用于慢性钝痛，发热及风湿性和类风湿性关节炎等。如前所述本类药物能引起肾毒性症状。

应用所有的非甾体抗炎药［非诺洛芬（fenoprofen）、萘普生（naproxen）、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛（indomethacin）、舒林酸（sulindac）、甲芬那酸(mefenamic acid)、酮洛芬（ketoprofen）、炎痛喜康（piroxicam）］均可发生急性肾功能不全。此种药源性急性肾功能不全或肾衰竭一般发生在那些身功能依赖前列腺素扩血管作用的病人，而本类药物为前列腺素合成抑制药，可消除前列腺素的扩血管作用，使肾血流量减少，引发急性肾衰，因此，将其称之为“血流动力学介导的肾衰”。

此外，前列腺素通过将血液由皮质部转移至髓质部，降低尿浓缩梯度；抑制髓袢升支对氯化物的转运和集合管抗利尿激素的作用等，应用非甾体抗炎药后就能增加钠和水的重吸收。
非甾体抗炎药引起血液动力学介导的急性肾衰，具有尿排出量减少，偶见少尿，体重增加；用药后不久，血尿素氮和血清肌酐迅速升高；钠潴留和高血钾等特征。活组织检查经常发现急性肾小管坏死和未累及肾小球的间质性肾炎。

在服用非甾体抗炎药后，引起间质性肾炎是相当罕见的。在老年患者较为常见，一般服用几个月即可发生。其特征为肾病范围内的蛋白尿、继发于血浆蛋白缺失的水肿。病人经常主诉浮肿或少尿。活体组织检查可见间质炎症改变和肾小球微小病变，伴有上皮底部融合过程。非甾体抗炎药所致间质性肾病是细胞介导的过敏反应。由于本类药物抑制环氧酶，使前列腺素合成受阻，而由花生四烯酸生成白三烯等脂氧酶代谢产物增加，导致炎症反应的发生。

在非甾体抗炎药中舒林酸的肾毒性小，舒林酸本身无活性，在肝脏转化为硫化舒林酸才具活性，后者在肾脏氧化成砜而被灭活，可解除其对肾脏的毒性作用。

氨基糖苷类抗生素

由抗生素所致的肾毒性是引起急性肾衰的主要原因，占全部病例的5~30%。氨基糖苷类尤其是庆大霉素的肾毒性是众所周知的，其他具有肾毒性的抗生素还有某些头孢菌素、万古霉素、多粘菌素、两性霉素B、氟胞嘧啶、环丝氨酸等。

庆大霉素常可引起明显的肾损害，在应用次药的大部分病人可发身亚临床损害。据美国费城的临床统计7.3%服用庆大霉素的病人发生肾毒性，为此平均每个病例花费的治疗费为2801美元。

一般在应用庆大霉素治疗几天到数周后开始出现肾毒性。有明显的蛋白尿和b-微球蛋白尿。在一些病人在开用庆大霉素的头几天，甚至在低剂量下，会出现GFR的降低。受药物影响大的患者组与对药物反应小的病人组比较GFR显著减小，这样会使产生肾毒性的病人蓄积更多庆大霉素。
研究显示庆大霉素可使线粒体中过氧化物生成增加，用羟基清除剂与处理的大鼠，可避免庆大霉素引起的急性肾衰。

实验显示补充钙能消除庆大霉素对实验动物的毒性作用。其机制可能有（1）通过刺激与庆大霉素结合带负电荷脂质的合成；（2）使庆大霉素在其毒性作用部位的数量减少。

注意庆大霉素产生肾毒性的危险因素（1）原有肾功能不全的病人或通过尿排泄庆大霉素的能力明显不足的患者。老年人、危重病人、血容量减少或脱水的病人最危险。（2）与其他有肾毒性的药物合用，如第一代头孢菌素合用危险性增加。（3）其他：在应用庆大霉素期间血药浓度谷值增高、总剂量增高、患有肝病、女性患者均可增加本药产生肾毒性的危险。

在给药剂量大于病人排出药物的能力时应进行血药浓度的监测。通过纠正脱水、避免与能引起肾毒性的药物合用可使肾毒性减轻。静脉注射庆大霉素的毒性比缓慢滴注小，因为初始浓度高，能使社区机制饱和，从而使肾内蓄积的药量相应减少，如果治疗效果不受影响可考虑静注庆大霉素的给药方法，为消除庆大霉素可采取透析法。

头孢菌素类

头孢菌素有不同程度的肾毒性，尤其是第一代头孢菌素，而头孢噻啶又是其中最强者。其他的药物如头孢娄新、头孢氨苄、头孢孟多在高剂量或再肾功能受损的病人均可造成肾脏的损害。
头孢菌素的毒性特征 进行性的氮血症和少尿。还有肾小球坏死、刷状缘脱落和管型的形成。
毒性与肾皮质中头孢噻啶的浓度有关。头孢噻啶通过有机阴离子主动转运系统，聚集在近曲小管细胞内，一旦进入细胞内就保留其中，只有少量被转运到细胞外。丙磺舒能阻断阴离子转运，从而降低头孢噻啶的毒性。

头孢噻啶的肾毒性很可能是由于剂量大（日剂量超过4~6g或原有肾功能不足，剂量为作调整而发生。老年人接受其他具肾毒性药物或利尿药时更易发生。

环孢素A

环孢素A能选择性作用与排斥过程有关的T-淋巴细胞。在防止排斥反应方面比其他免疫抑制剂更为有效。应用环孢素能大大改善肾、肝、心和骨髓移植的成功率。最近，已用于自身免疫性疾病。
在限制环孢素剂量的毒性中，肾毒性是主要的。在环孢素治疗的初期，服用高剂量常可见到急性和慢性肾损害，因此，必须制定低毒的治疗方案，即使这样，在治疗几周或几个月仍然有相当数量的病人出现肾毒性。

原因：在移植术后头几周，肾功能降低或急性肾功能衰竭可能是由于手术对肾血流动力学的影响（尤其是肝、肾移植的病人）而发生的。

在肾移植时，其排斥反应与环孢素的肾毒性较难鉴别，因为二者引起的肾衰体征是相同的（GFR和有效肾血流量的降低、BUN和血清肌酐的增高）。不过在急性排斥反应时肾内压是增高的，而在肾毒性或慢性排斥反应时则不增加。用细针对细胞抽吸和环孢素沉淀等方法进行分析可能是有用的。由于红细胞通过时间和温度依赖作用多价鳌合血浆环孢素，用全血测量法对其进行监测最常用。如果环孢素全血低谷浓度大于800ng/ml，那么就很可能发生肾毒性，如果低于 300ng/ml,则不大可能。

环孢素的慢性毒性一般在用药6个月或更长时间发生。血清肌酐持续增高、经常性的高血压，但蛋白尿罕见。活体组织检查可见轻、中度的非特异性肾小球损害、小动脉病变、间质纤维化和肾小管萎缩。病理改变与GFR的降低无关。在肝移植组，环孢素血浓度谷值在 200~800ng/ml,一般在300~400ng/ml的情况下一年后血清肌酐平均值增加一倍，恰在两个月后所有病人的肾脏关注减少，并且使56个病人的66%出现高血压。对8名连续1.5~4年服用环孢素的进行活体组织检查表明动脉几无损害，但有肾小球局部缺血损伤和肾小管的损害。菊粉、肌酐和 PAH的清除率降低。

目前认为环孢素的血管和血液动力学效应在推迟慢性毒性上起着关键性作用。如果在心脏移植术后很快给予环孢素，病人血浆肾素活性则会增高，要是环孢素的治疗推迟到移植术后4天进行，则不会出现上述现象。在服用环孢素半小时后血浆肾素活性增高，肾血管阻力增高，能增强肾脏对局部缺血的敏感性。环孢素还可干扰源于主动脉的血管内皮舒张因子的释放。肾移植病人应用环孢素时，若灌注心房促钠排泄肽能改善肾血流量和肾小球的滤过率。环孢素可引起培养的内皮细胞释放内皮素，一种强的血管收缩剂，给予病人环孢素后血浆内皮素水平也会增高。实验结果表明预先给予内皮素受体拮抗剂处理，能阻止环孢素急性毒性的发生。另外，钙参与内皮素的信息转导。钙拮抗药防止或减轻环孢素毒性的能力与内皮素的作用一致。

将环孢素的毒性降低到最低限度，集中在减少其对肾脏的损害上。建议开始要使其血药浓度谷值保持在250ng/ml以下，以后逐渐减少到80~200ng/ml长期服用。对于同一肾移植首先应用常规的免疫抑制剂直至移植肾开始活动为止，然后改换环孢素，这样可能是有益的。因外科手术会影响环孢素的排泄，所以在临近手术期间，应降低其剂量，经监测血药谷值对于成功治疗这样的病人是很关键的。因静脉注射给药会出现罕见的过敏反应，尽管环孢素口服吸收不规则，还是要口服给药。

抗癌药

在抗癌化疗中，发生急性或慢性肾脏毒性是常有的事，而对有些抗癌药则常是限定剂量引起的毒性。

顺铂可用于治疗实体肿瘤，包括头颈、泌尿膀胱和子宫颈部的肿瘤。对于治疗睾丸和卵巢癌是常用药。其肾毒性在早期临床限定剂量的研究得到证实。为保持疗效，减少肾毒性，可从三方面去争取：（1）调整剂量和给药方案；（2）同服防护药；（3）合成物肾毒性的顺铂同类药。
动物实验证实，可在肾内发现铂，尤其实在近曲小管。顺铂可产生超氧阴离子和过氧化基团。超氧化物歧化酶可防止其毒性的发生。甘露醇抑制超氧化物毒性，可能是防止顺铂毒性的部分作用。其他自由基清除剂正在试验防止顺铂肾毒性。

顺铂所致肾毒性的体征是血尿素氮和血浆肌酐的增加，肌酐清除率减低。一般发生在开始治疗的2~7天。肾组织损伤可见皮质肿胀、髓质充血、急性肾小管坏死、刷狀缘指状突破坏、近曲或远曲小管坏死。在电子显微镜照片上可见线粒体肿胀，有空泡并显示有变性的迹象，内质网膨胀及核膜卷曲等。还有蛋白尿和细胞碎片脱落的报告。另有报告在用顺铂治疗24小时内，分泌b2-微球蛋白和N-乙酰-b-D-氨基葡萄糖苷酶，提示有肾小管的损伤，但不能预示肾脏会有长期损伤。

接受顺铂治疗的病人血和尿中内皮素均增高，这与实验观察的顺铂肾毒性早期发生的肾血管阻力增加相一致。服用ANF(抗核因子)及其类似物A68828对实验性顺铂肾毒性是有益的。

顺铂的临床Ⅰ期和Ⅱ期的研究结果表明限定剂量在发挥治疗功效的同时，还有明显的肾毒性。随后的研究集中在将剂量减小到还能保证治疗功效的最低限度。分次服用总量相同的顺铂超过5天，产生肾毒性及恶心、呕吐较轻，不应影响抗肿瘤的治疗。开始剂量为100mg/M2,后来通过静脉输注总量达250 mg/M2也没有出现肾毒性。治疗期间水合作用也是一种保护。可用半生理盐水，有时也可用右旋糖，每日1~6L。水合作用有时可与利尿药如呋塞米或甘露醇联合，以保证适当的尿量。增加尿量将会有效地稀释顺铂的肾内浓度，以减少毒性的发生。（肾小管内高渗的盐水抑制水合形式的顺铂透出细胞膜，而损害肾细胞，但不影响顺铂的抗肿瘤的效果，也不能改变顺铂的血液动力学。试用甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶与顺铂合用，不能改善甘露醇勉强够用的水合作用。）

改善顺铂肾毒性的其他尝试：在应用顺铂之前先服谷胱甘肽（含有自由巯基的三肽）以保护病人免遭短暂的肾毒性和骨髓抑制。但改善肾毒性的效果不比水合作用更好。而且不能使用高剂量，否则会影响顺铂抗肿瘤的功效。

此外，谷胱甘肽单异丙基酯、硫代硫酸盐对也可改善顺铂的肾毒性。巯基化合物，WR-2721［S-2(3-氨基丙胺)以及硫代磷酸］可保护病人免受放射治疗和烷化剂的损害，并试用于保护病人免受顺铂的毒害。保护程度与顺铂的剂量呈反相关，顺铂的抗癌活性不受影响。（顺铂在120~150mg/M2的剂量范围内有短暂肾毒性）,另外含硫化合物二甲基亚砜、生物素、和磺胺噻唑也可保护病人肾脏免遭顺铂的损害，而且不削弱顺铂的抗肿瘤的疗效。丙磺舒可阻止铂在肾脏的积聚，防止顺铂的肾毒性，也不削弱其抗肿瘤的效果。