帕金森病的现代观(二)
孙斌
(解放军总医院神经内科， 京100853)
[关键词」帕金森病；诊断；治疗
[中图分类号]R742.5 [文献标识码] A
[文章编号11673- 1913(2005)02- 0108- 03
内容:
1．帕金森病的概念
2.早期发现和诊断帕金森病
3.巾白金森病的药物治疗
4.帕金森病的外科治疗简介
5．帕金森病患者应当注意哪些问题
3帕金森病的药物治疗
帕金森病的病因和发病机制尚米完个明了因此目前尚米找到针对病因、根除本病的治疗方法，对其静止性震颤、肌张力增高、运动迟缓和姿势障碍等主要表现，通过合理
的药物治疗患者仍然可以较长时间地保持工作和生话自理能力。这里就抗帕金森病的主要药物作如下介绍
3. 1药物治疗的原则：
目前抗帕金森病的药物都是治疗症状，多数药物即使在应用初期也有一定的副作用，以消化道的症状(如恶心、呕吐等)最常见。所以在给患者应用每一种抗帕金森病药物时都要采取“滴定”的方法:即从很小剂量起始缓慢加量，在无药物副作用或可耐受的剂量范围内，达到最佳效果时，便以该剂量维持治疗，以较小剂量的药物获得最佳疗效。所谓“最佳疗效”是依据患者的具体情况制定的预期治疗目标。一般认为治疗目标可分3种情况:对年轻的、早期患者的治疗目标是保持或恢复工作能力为第一目标。对中、晚期患者的治疗目标是保持或恢复生话自理能力，为第一目标:对晚期帕金森病患者的治疗目标是减轻痛苦、延长生命为第三目标。
3. 2帕金森病的早期与中期治疗，帕金森病的治疗方案要根据年龄、病情的轻重、患者的经济能力和对药物的反应来制定新近诊断的早期帕金森病患者。如果症状轻微，不影响到功能，可以暂不服药。做适当的功能锻炼，也可以服用一此“神经保护剂”尽管目前没有明确的神经保护药物能阻止帕金森病进展，但过氧化作用的假说仍然是本病发病的重要理论学说。据此，患者可以服用抗氧化药如维生素E、辅酶Q10等；B型单胺氧化酶抑制药(思吉宁)，虽然没有能够证实它具有肯定的延缓帕金森病进展的作用，但理论上存在神经保护的潜在益处，并可改善本病的症状，推迟或延缓左旋多巴的应用因此，主张在确诊帕金森病后可以使用该药对症状已影响到运动功能的患者一则应给子药物治疗首先要考虑年龄因素，对65岁以下的患者可考虑非左旋多巴类药物:
3. 2. 1金刚烷胺 该药作用途径很多，主要是降低其分解代谢，延长多巴胺的作用，增加突触前多巴胺释放而增强黑质纹状体区的多巴胺能作用。优点是对震颤效果好，对2/ 3病例可改善成颤和运动减少，口服48h生效，可减轻症状43%，约86%以原形从尿中排出，不良反应有踝部水肿、网状青斑、精神症状(幻视、幻听常见)大剂量可加重充血性心力衰竭，肾功能不良者慎用。剂量0. 1g, 2/ d，日剂量不宜超过0. 2g。缺点是疗效维持时间较短，约数月至1年以上，部分患者疗效不明显。
3. 2. 2抗胆碱能药该药对成颤效果较好，通过抗胆碱能作用来纠正多巴胺和乙酞胆碱的失衡而起作用它对肌强自、少动、)震颤的改善率分别为38％、28%、20%。用于以震
颤为主的早期患者。因震颤症状明显，且其他药物疗效不佳，尽管患者年龄超过60岁，也可考虑试用，常用药物有:安坦片:1－2mg/次，2- 3/ d,不良反应有口干、便秘、排尿困难、视物模糊；有前列腺肥大、青光眼者禁用；由于抑制中枢的乙酞胆碱，可使记忆和认知功能减退(糊涂)，对70岁以上或有认知功能损害者一避免使用。
3. 2. 3多巴胺受体激动药 尽管多巴胺受体激动药疗效不及左旋多巴类，但由于该类药物能够推迟左旋多巴的应用和可能存在的神经保护作用，故现在许多专家主张用于治疗早期患者，尤其是40岁以前发病的年青患者。
应用多巴胺受体激动剂的优点:可以绕过变性的神经元，直接刺激多巴胺受体；不依赖内源性多巴胺及其合成酶的存在，用左旋多巴前单独应用有效；在纹状体内其半衰期比左旋多巴长，有利于克服症状波动；不产生游离基团或潜在的毒性代谢产物；在肠道和血脑屏障水平，不存在转运竞争；选择性激活受体，延长左旋多巴效果、推迟不良反应的出现:可以非胃肠道给药。
应用激动剂不利的方面:单独应用控制症状不如左旋多巴:受体下调可能更明显；费用较高；应用多巴胺受体激动剂也会出现不良反应，如精神症状、自立性低血压、消化道溃疡、红斑性肢痛、肺及胸腹膜纤维化等。应由小剂量开始，缓慢加量，维持剂量不宜过大。
国内已有的多巴胺受体激动药包括协良行、克瑞帕( cripar)、泰舒达和溴隐亭。协良行对帕金森病的各个症状都有较好疗效，尤其改善夜间尿频有较好的作用。起始剂量0.025mg, 1/ d，每3-5d增加0. 025mg,直到取得较好的效果。日总剂量国外达到3- 4mg,而国内专家主张用量控制在O. 5mg- 1mg/d,分2次服比较安全。泰舒达为缓释剂，
对震颤的效果较好，对僵直和运动迟缓也有一定的改善作用。可以用50mg, 2- 3/ d，其消化道的不良反应较重，少数患者不能耐受。克瑞帕即α－二氢麦角隐亭( cripar)，不良反应少，尤其消化道不良反应轻，易于耐受，起始每次5mg/d,每3- 5d加量 5mg至20- 30mg/d时，分为2次服用即可，比协良行不良反应轻微。溴隐亭目前很少被用于治疗帕金森病，主因其不良反应而被迫停药，但个别患者也有良好的效果，可以试用其它新药，如卡麦角林(carbernoline)、普拉克索片(pramipexole)、匹尼洛( ropinirole)等，国内未上市。
3. 2. 4复方左旋多巴制剂 帕金森病系由于基底神经节中产生多巴胺的神经细胞减少导致多巴胺的缺乏而发病，多巴胺是一种神经递质作用，是协调和控制身体各部位的运
动。当脑内多巴胺含量减低达到一定程度，就表现出帕金森病的症状，如运动障碍（运动不能)或震颤(运动过度)等。口服左旋多巴后经过血液进入脑内，在脱羧酶的作用下被转变成多巴胺，从而减轻或消除帕金森病的症状，即“替代疗法”。
但是，在脑外血中99%的左旋多巴被多巴脱羧酶分解而不能进入脑内，不能发挥作用。后来研制出复方制剂，即左旋多巴+多巴脱羧酶抑制剂，可以大大减少左旋多巴在脑外血中的分解，进入脑内的数量增加，提高了疗效并降低其不良反应，用复方左旋多巴治疗，给药一次常常可使患者的症状缓解或消失数小时。
美多芭(madopar)为左旋多巴+脱羧酶抑制剂卞丝肼的复方制剂；息宁片为左旋多巴+脱羧酶抑制卡比多巴的复方制剂；另加控释工艺的息宁片称为息宁CR片(国内上市产品)。
美多芭有两种剂型：美多芭标准片(含左旋多巴200mg+卞丝肼50mg，表面有十字刻痕)；美多芭水溶片(含左旋多巴100mg++卞丝肼25mg, 4 : 1)；另有美多芭缓释片(国内未上市)。轻、中度患者以前未服用过左旋多巴类药物，开始服用美多芭标准片每次1/4片，开始1- 2/ d，随后每3天加量1/4片，左旋多巴的日剂量控制在400mg – 6OOmg分4- 5次服，固定为4- 5/ d服药，血中药物浓度相对平稳，要比每次量较大，每日服2次或3次，即“脉冲式给药”效果会更好。
应用左旋多巴类药物的初期可产生胃肠道不良反应，还可能有乏力、头昏不适、一般很轻微，几天后会逐渐消失，所以用这类药物时，应从小剂量开始，逐渐增量,直到症状有明显改善且不出现不良反应为宜，以前服用单纯左旋多巴者，换用美多芭标准片，原则仍是应从小剂量开始，每2- 3d调整1次，1个月内将剂量调整稳定，每日分4－6次服左旋多巴，每日总用量最大一般不超过16OOmg。美多芭水溶片主要用于出现吞咽困难、清晨“僵硬”“开关”现象时，可以使症状迅速缓解，控释片疗效持续时间长，因此可改善夜间的症状。从长远观点看，帕金森病自然演变过程中，左旋多巴的疗效不可
避免地会越来越减低，出现症状控制不满意和出现长期左旋多巴治疗的不良反应。
左旋多巴的主要不良反应:治疗初期80％患者有胃肠道反应(如恶心、呕吐、食欲减退)、可见乏力、不适等；应用3个月后可出现不安、失眠、幻觉与精神症状，可有体位性低血压、心律失常及异动症等；长期应用可出现症状波动，“开关”现象、剂末现象、异动症和精神症状等。“开关”现象的“开”期为症状完全消失或缓解，是指疗效较好，而“关”期，即症状完全出现或加重。每位患者病情程度不同，出现加重时间各异，出现上述不良反应时，应及时向医生汇报，约5%－10%的患者对左旋多巴类药物不能耐受。
3. 2. 5左旋多巴增效药 (1)B型单胺氧化酶(MAO-B)抑制剂:思吉宁(司来吉林)能阻止多巴胺降解或其前体的再摄取，每次5mg,早、午各1次，对肌强直、震颤、少动均有改
善作用；耐受性较好，偶有幻觉、失眠、多动等，国内有药，产品称为金思平，用法同上。(2)儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)抑制剂:是阻滞多巴和多巴胺降解的另一类药物，
一是在脑内、外均起作用的托卡朋(tolcapone)，对用左旋多巴治疗出现的“剂末药效减退”，“开关”现象有效，二是不能通过血脑屏障的恩他卡朋(entacapone)、尼泰卡朋(nitecapone)，仅在脑外血中起作用，均能增加左旋多巴入脑，有利于克服左旋多巴的疗效减退，国内暂时未上市。
3. 3晚期帕金森病的治疗 左旋多巴疗效较好的阶段，称为“蜜月期”，大约5年左右，此后将会出现疗效减退、症状波动和异动症等问题，某些问题可能不被重视，若经调整药物后病情改善不满意，应考虑手术治疗(如DBS)。晚期患者常见的问题如下:
3. 3. 1症状波动 所谓“剂末现象”，表现为左旋多巴的疗效持续时间缩短，药效减退约在每4h后出现，随着疾病的进展，“开”期越来越短，而“关”期越来越长“晨僵”是发生在清晨的剂末现象。目前认为，可能由于脑内多巴胺能神经元进行性减少，对左旋多巴的转化能力和多巴胺储存、释放能力减退的缘故。
处理方法:
(1)调整左旋多巴:如增加左旋多巴给药次数、换用或交替使用左旋多巴控释剂。
(2)增强左旋多巴疗效的药物: 使用思吉宁5mg，每早、午各1次，或用恩他卡朋(国内已经试用，但未上市)，稳定血中左旋多巴和脑内多巴胺的浓度。
(3)加用或增加多巴胺受体激动药的剂量。
(4)改善左旋多巴的吸收: 减少蛋白摄入，应用胃肠动力药促进胃肠运动。
“开关”现象是左旋多巴治疗晚期最棘手的问题，表现为症状波动变得更加突然、不可预测，并与给药时间无关。
对开关现象的处理:减少左旋多巴的剂量,增加多巴胺受体激动剂如协良行，具有D1、D2受体双重激动作用，对部分患者可以明显改善；可尝试其它多巴胺受体激动药；可使用2.
旋多巴灌肠或阿朴吗啡持续皮下给药有一定效果，另一对策是手术治疗可取得较好的效果。
3. 3. 2异动症 “异动症”常表现为躯干、肢体的不自主的或舞蹈样多动或肌张力失常，有以下3种类型:(1)峰剂量的异动症或肌张力失常是异动症最常见的形式:帕金森病患者致残的主因是运动不能和肌肉僵直，但严重的异动症也可以致残处理:可换用缓释剂型或降低左旋多巴的剂量和增加多巴胺受体激动剂、加用COMT抑制剂，停用MAO-B抑制剂，有望得到改善。有报道用少量的抗精神病药物(如舒必利或奥氮平)可控制剂峰期的异动症。 （2)关期异动症或肌张力失常:在每剂左旋多巴疗效消退时出现，以腿、足痉挛较多见，对在夜间出现肌张力失常的患者，可在睡前加用左旋多巴控释剂或多巴胺受体激动剂；对清晨肌张力失常也可在清晨醒后马上服用一剂美多巴，（最好是水溶性“美多巴快)；对在白天出现者可用长效多巴胺受体激动剂效果较好；对常出现痛性痉挛者‘可试用脊舒(力奥来素)，但它和左旋多巴合用时容易出现精神症状，局部注射肉毒素对缓解局部的痛性痉挛有较好的效果。(3)双相异动症:上述两种异动症在同一患者中出现，处理比较困难。药物与剂量的调整与前类。同最好是加用多巴胺受体激动剂，不失时机的手术治疗是积极的对策。
3. 3. 3精神行为的失常在帕金森病的晚期精神症状较常见，可能与抗帕金森病药物不良反应和疾病本身有关。最初可能是恶梦，随后出现迷失方向、幻觉和妄想等。最好的处理方法是简化治疗，按照以下顺序逐个减药或减量；抗胆碱能药、金刚烷胺、MAO-B抑制药、多巴胺受体激动药、COMT抑制药，将左旋多巴缓释剂改换成普通制剂。如果精神症状仍不能改善或减药导致病残者，可试用抗精神病药物－吗琳吲酮 ( molindone)，每次5- lOmg，在睡前服可改善睡眠，减轻白天的幻觉；其它药物，如奥氮平( olanzapine)、利培酮(risperidone)、奎太平(quetiapine)、氯氮平(clozapine)等对控制精神症状都有较好效果，且不加重原有病情。
抑郁在帕金森病的中晚期也较常见(约50％)，可选用多虑平、阿米替林或百优解、赛乐特等。焦虑和静坐不能:如果是与关期或左旋多巴水平低下有关，则调节左旋多巴的剂量将得到改善；若与帕金森病的症状无关，可试用安定类药物治疗。
失眠:应注意以下两种情况:一种是因帕金森病的症状控制不佳导致入睡困难或早醒，如震颤明显常导致入睡困难；而在睡眠中由于肌肉僵直，导致翻身困难或肢体痉挛，容易造成早醒。处理:可在睡前增加息宁控释片或协良行进一步控制帕金森病的症状；另一种情况是抗帕金森病的药物过量造成的失眠，应停用抗胆碱能药物和金刚烷胺，并减少多巴胺激动剂，甚至减少左旋多巴的剂量。如经上述处理效果不佳，对入睡困难者可用三环类药物(如阿米替林)、苯二氮卓类药物和小剂量的奥氮平2. 5 mg/次;对中途早醒者,可用三环类药物或氯硝安定，对白天睡眠过多者，最好的处理方法是增加夜间睡眠或白天用思吉宁或咖啡因和呱醋甲酯治疗。
3. 3. 4自主神经受损
(1)体位性低血压:在帕金森病的晚期也较常见，应注意区分是病情的进展或由于抗帕金森药物所致。处理:首先要停用抗高血压药物，适当增加盐的摄入，最近推荐使用具有升压作用的α_受体激动药:盐酸米多君( midodrine,甲氧胺福林)，每日总量2. 5mg- 20mg。
( 2)尿失禁和尿频:在除外前列腺肥大、精神异常和尿路感染后，要评估膀胱的功能，对逼尿肌张力过高造成的尿失禁和尿频，可用苯氧苄胺( dibenyline, α-受体阻滞药)、酒石酸托特罗定片(tolterodine tartrate)尿失禁者放置导尿管。
( 3)恶心、呕吐:最常见的是与抗帕金森病的药物有关。用复方左旋多巴其发生率大大降低；多巴胺受体激动药也可恶心、呕吐，可用吗叮琳( domperidone)治疗。
( 4)出汗过多:左旋多巴可引起过度出汗，多发生在血药浓度的高峰或谷底水平，降低左旋多巴的用量、增加多巴胺受体激动剂、或用COMT抑制剂或β－受体阻滞剂可能有效。
( 5)性功能障碍:可能是由于年老或病情进展所致的性功能障碍，容易被忽略。可因抑郁、焦虑或医源性引起，应排除内分泌的原因。需要检测泌乳刺激素、睾丸酮促黄体生成素、甲状腺素等，如果都正常，尚需泌尿科检查，然后再给予相应治疗
总之帕金森病的药物治疗要特别注重个体化，根据患者的具体病情和条件斟酌，必须注重针对性和效果(待续)
收稿日期:2004- 12- 08
作者简介:孙斌，男，1943年6月生，山东人，主任医师。在解放军总医院从事神经内科临床工作34年，诊治神经内科疾病临床经验丰富，对神经内科疑难杂症有较高水平，在帕金森病诊疗方面有专长。现在特聘为广东东莞康华医院神经内科诊疗中心主任。网址：http://www.sunbinmd.com.cn
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