多巴反应性肌张力失常
孙斌 蒲传强 吴卫平 戚晓昆 于生元 冯大刚 朱克
【摘要】目的提高对多巴反应性肌张力失常的认识与重视。方法描述近3年诊治的7例多巴反应性肌张力失常患者的临床表现、辅助检查与治疗结果并进行文献复习。结果 7例患者均无家族史，发病年龄为6～29岁，平均(13．43～7．93)岁；其中4例患者诊断前的平均病程为1．5年，余3例患者病程较长，分别为47、25和l6年。7例患者均为缓慢起病，表现为四肢发僵，活动困难或伴有肢体震颤、足趾屈曲及足内翻，临床症状晨轻暮重。体格检查发现，四肢肌张力呈强直性或齿轮样增高，双下肢腱反射活跃甚至亢进，4例病理征阳性。血清学、脑脊液、头部CT、MR以及神经电生理等各项辅助检查均于正常范围之内。小剂量多巴制剂对所有患者均有明显疗效，平均服用剂量为105.17mg／d，应用最长者达l4年，且无须增加剂量。结论多巴反应性肌张力失常为罕见的遗传性运动障碍疾病，临床表现典型者诊断不难。小剂量多巴制剂有显著且持久的疗效；早期应用安坦、金刚烷胺等药物治疗也有效。应注意与帕金森病鉴别。
【关键词】肌张力障碍 左旋多巴 遗传性疾病
Dopa-responsive dystoeia
Sun Bin．Pu Chuanqiang,Wu Weiping,et a1．
（Department of Neurology,Chinese PLA General Hospital, Beijing l00853．China
【Abstract】Objective To deepen the understanding and attention to dopa-responsive dystonia(DRD) [also hereditary progressive dystonia(HPD)or Segawa disease]．Methods The clinical manifestations，laboratory findings and treatment in seven patients with DRD from different families diagnosed in this hospital during the recent 3 years were
analyzed．and the related literatures were reviewed． Results Seven patients with DRD(1 male and 6 female)whose onset ages were 6 to 29 years，averaged(13.43±7．93)years．The mean course before diagnosis Was 1.5 years in four cases；and the others had longer courses (25,47 and 16 years respectively)． The clinical symptoms in all 0f tl1e cases were slow onset with stiffness and weakness of extremities，or associated with tremor,toe flexion and talipes varus,and characterized by alleviation in the morning and aggravation in the afternoon or evening．Somatoscopy showed rigid tension or cogwheel rigidity of the limbs． active tendon reflexes or hyperreflexia in beth lower extremities in all cases and pathological reflex oceurring in four cases．Other examinations including serologic test，cerebrospinal fluid，brain CT and MRI，and neuroelectrophysiologieal examination were all in normal range． There were significant effect on all patients treated with small dose of madopar． The average dosage was 105.17 mg／d． The longest treatment with
madopar had been lasting for 14 years and the dosage needed not increasing． Conclusion DRD is a rare hereditary movement disorder． The diagnosis of the disease is not difficult in patients with typical manifestions． There is significant and sustained effect on DRD with small dose of dopa preparations． treatment with artane or amantadine is effective in the early course． The attention should be payed in differentiating DRD
from Parkinson's disease．
【Key words】Dystonia lvodopa Hereditary disease
多巴反应性肌张力失常(dopa-responsive dystonia，DRD)，同义名如伴有明显昼夜波动的遗传性进行性肌张力失常(hereditary progressive dystonia，HPD)或Segawa病、多巴反应性波动性肌张力失常、少年遗传性肌张力失常一帕金森症等。DRD是具有独特临床表现的遗传性运动障碍性疾病，呈常染色体显性或隐性遗传，国内仅有极少数家系的病例报道。因本病对小剂量多巴类药物疗效显著，预后相对较好。为引起同道对本病的充分认识和重视，以免误诊误治，现报道近3年笔者遇到的7例DRD患者并进行文献复习。
临床资料
本组7例患者，男1例、女6例，发病年龄6～29岁。发病前均无诱因且无家族史。体格检查：K-F环阴性，智力、语言及脑神经检查均正常；四肢肌力及深浅感觉正常，无小脑征。实验室检查：血、尿、便常规，血清生化检查于正常范围，血清酶学、肝肾功能检查无异常；血清铜氧化酶
5例正常，2例未查。头部CT和(或)头部MR检查无异常发现。
诊断依据：临床症状、体征于早晨和午休后明显减轻，疲劳后或晚上加重。依据典型临床表现(表
1)，儿童期或青年期发生步态异常伴帕金森症的某些表现，症状呈昼夜波动，诊断为DRD。
药物治疗：经小剂量美多巴治疗，4例儿童出院时基本治愈；3例成人均获极显著疗效。患者对小剂量美多巴有极显著效果，为关键的治疗性诊断。4例患儿在发病后分别被误诊为"痉挛性截瘫"、"肝豆状核变性"、"进行性脊髓性肌萎缩"和"脑性瘫痪"；青少年期发病的3例患者，长期被误诊为"帕金森症或帕金森病"。
讨论
日本学者Segawa等[1] 于1976年首先描述了一种伴有明显昼夜变化的肌张力失常，并发现左旋多巴对其有明显疗效，称之为HPD。美国学者Nygaard等[2]报告了儿童期发病的一个家系，上肢和躯干肌张力失常，继后出现帕金森症，对左旋多巴治疗有显著效果，至成年仅有极轻微的锥体外系症状，在其5代中两性均有发病，呈常染色体显性遗传，称为少年型遗传性肌张力失常一帕金森综合征。1988年Nygaard等[3]提出了DRD的概念，指出它是扭转性张力失常的常见亚型，昼夜波动常见但并非经常着地，足趾屈曲，左上肢细出现。强调在儿童或青少年期出现肌张力失常的步态、双侧性脑瘫、散发的痉挛性截瘫、共济失调症候群及青少年的帕金森症鉴别诊断时必须考虑到DRD。因对左旋多巴产生显著和快速的效果，为此，伴有上述症候群的患者均应该采取这种诊断性治疗。迄今，国内仅有很少家系和散发病例报道，可能与对本病认识不足有关。本组7例患者确诊前病程较长，其中3例分别误诊长达25、47及16年。已知小剂量复方多巴对本病有特效，如能早期诊断和正确治疗，患者可保持正常的生活、学习和工作质量。
一、临床表现
据Segawa等[l]、Nygaard等[3]和Ishikawa等[4]报告，DRD或HPD发病较早，多于婴儿期至12岁发病，5-6年后达到高峰，个别病例可晚至50-60岁。典型病例的首发症状为步态异常，如足尖行走、马蹄内翻足姿势、跨步大，因躯干肌张力失常可引起腰椎前凸，站立时出现异常姿势。常见双下肢反射活跃并伴坶趾强直性伸展，可误认为Babinski征，左旋多巴治疗可使假性病理征消失。随着疾病进展出现姿势不稳、易向后倒、肌强直、运动迟缓、表情缺乏及震颤(常为姿势性)等帕金森综合征表现。随着年龄增长而症状波动可变得不明显。通常患者身高偏低，无感觉及高级神经活动或植物神经功能障碍。大多呈常染色体显性遗传，外显率女性为45％，男性为15％，极少数为常染色体隐性遗传[5]。国内已报道1个家系符合常染色体显性遗传[6]。
二、主要诊断依据
典型临床表现为，儿童期步态异常或伴帕金森综合征(Parkinson's disease syndrome，PDS)，症状呈昼夜波动，小剂量多巴疗效显著。患者对小剂量多巴制剂有极显著效果，是关键的治疗性诊断[7]。注意应与脑性瘫痪、遗传性痉挛性截瘫、少年型帕金森病、儿童特发扭转肌张力障碍(idiopathic torsion dystonia，ITD)、肝豆状核变性及苍白球一黑质色素变性等鉴别；对成年发病者应与帕金森病、帕金森综合征(如药源性的)及进行性核上性麻痹(progressive supranuclear paralysis，PSP)等病鉴别。
本组7例中4例为儿童期发病， 平均年龄(10.38±4.36)岁。首发症状始于下肢足部的肌张力失常(左足5例，右足2例)、上肢震颤。临床表现为肌张力失常、运动迟缓、肌强直、姿势性反射障碍、腱反射亢进，4例可引出病理征。患者均有明显的症状波动性特点，即早晨和休息后症状减轻，下午和晚上加重。本组例5、6、7虽一直存在症状波动，但发病后5年内病情进展明显，之后趋于稳定；例5、6发病后20年内病情症状波动，随后变得不明显。此3例身高属于正常，另4例未成年，是否身高矮小尚不能下结论。震颤频率一般为8-10Hz，但本组仅3例有细震颤。本组中4例为独生子女，例5、6、7有姐弟，但均无家族史。已知有关DRD或HPD的辅助检查，包括脑脊液、脑电图、脑磁图、头部CT和MR检查均正常；正电子发射型断层扫描(postiron emission tomography，PET)检查1例正常；血清酶学检查，其中1例碱性磷酸酶及乳酸脱氢酶水平轻度增高，其余均在正常范围。Kunig等[8]借助PET [llC]雷氯必利(raclopride)结合指数用于早期的DRD与儿童帕金森病的鉴别，前者结合指数较正常人稍高，而后者明显升高。用18F-6-fluoro-L-dopa，6-FD)PET进行纹状体内18F-多巴吸收率检测，DRD患者可为正常，而儿童帕金森病患者吸收率则显著降低[9]。
Rajput等[10]报告，DRD患者黑质神经元色素减退而数量正常，黑质内酪氨酸羟化酶免疫反应和酪氨酸羟化酶蛋白水平正常，无包涵体或神经胶质增生；纹状体内无变性证据。生化研究发现，黑质和纹状体内多巴胺含量减少，但与帕金森病的亚区分布不尽相同。纹状体的酪氨酸羟化酶蛋白和酪氨酸羟化酶活性减低，在壳核的丢失显著多于尾状核。多巴胺转运蛋白结合在尾状核和壳核基本正常。结论是，多巴胺合成能力的降低或纹状体内多巴胺神经末梢分支的减少，可能是DRD的发病机制。
三、治疗及预后
小剂量多巴制剂即有良好效果。国外所用左旋多巴剂量为1.0-1.5 g／d， 复方左旋多巴125～250mg／d。本组服用复方左旋多巴平均剂量为105.17mg／d。Markova等[11]曾随访观察15-20年，复方左旋多巴无须增大剂量，不出现异动症、开-关现象、药效减退(wearing-of)和精神异常等副作用。本组3例长程应用复方左旋多巴的患者与上述观察结论一致。对于因长期肌张力失常所致的脊柱、足部畸形，可采用器械康复、功能锻炼等综合性方法帮助恢复。Nygaard等[12]报告66例可能为DRD患者的治疗结果，一些患者用抗胆碱能药和卡马西平carbamazepine)有效。左旋多巴是对所有患者最有效的治疗，大多数非常有效， 用左旋多巴连续治疗10～22年，可长期维持临床稳定。据文献报道，4例男性散发病例和1例女性及其1姊妹(倾向于少年发病的帕金森综合征)同样最初疗效良好，但治疗几年后左旋多巴的疗效减退，满意程度下降。临床具有DRD症候群的患者，若长期应用左旋多巴治疗而不能保持很好的疗效，可能提示此症候群为童年发病的PDS。卡马西平对多巴胺重吸收有一定阻滞作用，对DRD亦有一定疗效。DRD患者预后较好，其症状波动随着年龄的增大可变得不明显。
四、病因与发病机制的研究有关DRD病因机制的研究近几年有很多报道。Ichinose等[5]发现，DRD或HPD基因均位于14q22.1位点，为该区域内的鸟苷三磷酸环化水解酶-I (guanosine triphosphate cyclohydrolase-I， GT-PCH-I)基因突变所致，两者属同一种疾病单元。尽管假定常染色体显性遗传的大多数DRD患者有GTPCH－I功能障碍，但对常规基因组DNA序列测定该酶编码，约40％的DRD未发现任何突变，而发现大量的异质接合的GTPCH－I缺失，它不能以通常的基因组DNA顺序分析来检测。通过一代3例的DRD研究，推断大的基因组GTPCH－I的缺失，可以说明某些"突变一阴性"(mutation-negative)的患者伴显性遗传的DRD [13]。DRD属常染色体显性遗传，也可出现散发病例。已发现两种GTPCH－I基因突变，该基因突变导致GTPCH－I活性部分降低而影响四氢生物蝶呤的合成。经研究证实，患者脑脊液中四氢生物蝶呤水平降低，蝶呤代谢障碍间接影响纹状体多巴胺的合成，导致纹状体多巴胺不足的表现，如肌张力失常、帕金森病表现等[14,15]。Ichinose等〔16〕报告，遗传性DRD系由于黑质纹状体多巴胺神经元缺乏多巴胺。已经阐明致病基因有两种类型，其中常染色体显性遗传的DRD即为由Segawa描述的伴有明显昼夜波动的HPD。已克隆出人的GTPCH－I基因，并绘制了HPD或DRD基因谱，位于染色体14q22．1～q22．2位点。GTPCH－I为四氢生物蝶呤的生物合成之限速酶，为酪氨酸羟化酶的辅因子，也是多巴胺合成的首要限速酶。基于患者的基因突变，证明GTPCH－I基因是引起HPD或DRD的基因，在单核血细胞中其活性表达减少至正常值的2％-20％。全世界已报道的常染色体显性遗传DRD患者大约有60种不同的突变。在德国发现常染色体隐性遗传的DRD伴Segawa综合征。常染色体隐性遗传的DRD基因位点定位于酪氨酸羟化酶基因所在染色体的11p15.5。上述发现说明，黑质纹状体的多巴胺神经元可能对GTPCH-I，黑质纹状体的多巴胺神经元可能对GTPCH-I活性、四氢生物蝶呤水平、酪氨酸羟化酶活性最敏感，并且与帕金森病或伴多巴胺细胞死亡的少年型帕金森病相比，DRD为多巴胺缺乏而不伴神经元死亡。
参考文献略
作者单位：100853 北京，中国人民解放军总医院神经内科(孙斌，蒲传强，吴卫平，于生元，朱克)；中国人民解放军海军总医院神经内科(戚晓昆，冯大刚)(第一作者现在广东三九脑科医院神经内科)戚晓昆，冯大刚)(第一作者现在江苏南通瑞慈医院神经内科)
现代神经疾病杂志2003年4月第3卷第2期Mod J Neurol Neurosurg，April 2003，Vo1．3，No．2
［作者简介］孙 斌（62岁）男，山东菏泽人，主任医师，教授，从事神经内科临床工作36年，特别对脑血管病和帕金森病及其它锥体外系疾病的临床研究。在解放军总医院神经内科工作34年。现在特聘为广东东莞康华医院神经内科诊疗中心主任。网址：http://www.sunbinmd.com.cn
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