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原载于中国医学论坛报
http://www.cmt.com.cn/article/050428/a0504283001.htm
从循证医学角度看待昔布类药物引发的NSAID安全性问题
广州中山大学附属第一医院内科风湿免疫专科 杨岫岩 |
从昔布类药物的诞生到心血管危险性的发现
十年前的环氧合酶（ＣＯＸ）异构体理论认为，ＣＯＸ－１维持生理功能，全是好的；ＣＯＸ－２参与炎症反应，全是坏的，并期望有一类药物可将ＣＯＸ－２全部抑制，而将ＣＯＸ－１全部保留。在这个理论指导下，塞来昔布（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ，ｃｅｌｅｂｒｅｘ）和罗非昔布（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ，Ｖｉｏｘｘ）研发成功并于１９９９年在美国和欧洲上市。这两个药物曾经对风湿科和骨科产生过振奋人心的效应，人们以为抗炎镇痛药从此可以告别副作用了。虽然其价格昂贵，但还是迅速地占领了大半个非类固醇类抗炎药（ＮＳＡＩＤ）的市场。
随着昔布类药物的广泛应用，临床医生发现，使用此类药的患者水肿发生率增高，同时部分患者出现血压增高，或原来控制得比较平稳的高血压变得不平稳了，需要调整降压药。接着有文献报告，与萘普生相比，罗非昔布使心血管事件发生率增高。此后，默克公司在罗非昔布的临床试验中证实了其存在心血管安全问题，并于２００４年９月３０日自动将该药撤出市场。同年１２月，美国食品与药物管理局（ＦＤＡ）要求停止两项塞来昔布的临床试验，原因是试验的数据已经显示塞来昔布存在心血管安全问题。与此同时，伐地考昔（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ，Ｂｅｘｔｒａ）也被发现存在心血管安全隐患。１２月２３日，美国ＦＤＡ发布公共健康报告（Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ａｄｖｉｓｏｒｙ），建议限制昔布类药物的应用，要求昔布类药物仅用于那些有胃肠道出血危险，对传统ＮＳＡＩＤ不能耐受或疗效不佳的病人。
由昔布类药物引发的NSAID心血管安全问题
尽管一些药理学家认为，塞来昔布的结构式与罗非昔布不同，其磺胺样基团具有心血管保护作用，但是２月１６～１８日，美国ＦＤＡ召开的关节炎专家委员会听证会还是认定罗非昔布、塞来昔布和伐地考昔均存在心血管安全问题。２月中下旬，欧盟和其他一些国家的药监部门也纷纷向当地医生和病人发出慎用昔布类药物的警示。
今年３月，美国《时代》周刊发表文章，指责美国ＦＤＡ参加２月１６～１８日关节炎专家委员会听证会的３２名专家中，１０位与制药公司有直接利益关系，１３位有间接利益关系，从而导致投票表决结果“赞成罗非昔布、塞来昔布和伐地考昔可以在美国市场上继续销售”。《新英格兰医学杂志》今年３月１７日发表题为“Ｗｈａｔ Ａｉｌｓ ｔｈｅ ＦＤＡ（什么事让ＦＤＡ烦恼）？”的文章，直接批评美国ＦＤＡ在昔布类等药物的副作用方面反应迟缓。
今年４月７日，美国ＦＤＡ突然发布“ＦＤＡ Ｎｅｗｓ”，要求将伐地考昔撤出市场。这一举措与２月中旬关节炎专家委员会听证会的表决结果不相吻合，相信与美国《时代》周刊文章披露的内容与《新英格兰医学杂志》的批评有一定关系。当然伐地考昔撤出市场的更重要原因在于其心血管的安全性，并与其引起的罕见致死性皮肤过敏即Ｓｔｅｖｅｎ－Ｊｏｈｎｓｏｎ综合征有关。
ＦＤＡ还要求，昔布类ＣＯＸ－２抑制剂和其他处方类的ＮＳＡＩＤ，需要在药品包装和说明书中加上黑框警示其在心血管和胃肠道方面的副作用。对非处方类（ＯＴＣ）ＮＳＡＩＤ，也需要在药品说明书中加上其有心血管和胃肠道方面的副作用。
对传统NSAID心血管安全性问题需要关注，但不要感到困惑
数十年来，人们将ＮＳＡＩＤ用于抗炎镇痛，其引起的不良反应主要表现在消化道，其次是肾脏，罕见的不良反应还有过敏、哮喘及中枢神经系统症状等。不论是临床经验，还是临床研究（包括描述性研究、分析性研究和实验性研究），在昔布类药物之前几乎没有发现ＮＳＡＩＤ有心血管安全问题，这或许是由于过去人们没有关注这方面的问题。
美国ＦＤＡ基于“萘普生可能存在心血管安全隐患”的资料，要求给１８种传统的ＮＳＡＩＤ都加上黑框警示。并且要求对这些药物进行心血管安全性研究。
在有证据表明自己的产品“无辜”之后，才可撤消这个警示。这个要求，对于临床安全用药肯定是有积极作用的，对各种ＮＳＡＩＤ进行心血管安全性研究也是非常必要的。然而，在有效的科学证据出台之前，经常开ＮＳＡＩＤ处方的风湿科、骨科等医生应尽量避免为病人开那些已被试验证实具有心血管安全问题的药物处方。
双氯芬酸钠（扶他林）已在市场上销售３０余年，其综合安全性已经获得广泛认可，全球有无数个厂家在生产各种剂型的双氯芬酸钠。可以说，仿制品最多的ＮＳＡＩＤ就是双氯芬酸钠（扶他林）。
从市场规律来看，好的产品才会多人仿制。因此，在目前ＮＳＡＩＤ市场比较混乱的时候，双氯芬酸钠（扶他林）应该是最佳的选择之一。
昔布类药物和传统NSAID心血管安全性问题的证据
美国ＦＤＡ发布的几个抗炎镇痛药警报的背景资料有区别
４月７日，美国ＦＤＡ发布“ＦＤＡ Ｎｅｗｓ”的同时，针对伐地考昔、塞来昔布和处方类ＮＳＡＩＤｓ发表了“对医疗保健人员的警报（Ａｌｅｒｔ ｆｏｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌｓ）”，称伐地考昔和塞来昔布有增加严重心血管事件危险的证据。而对处方ＮＳＡＩＤｓ只称：心血管事件可能是（ｍａｙ ｂｅ）ＮＳＡＩＤｓ的类效应。语气显然不同。在“Ｄａｔａ Ｓｕｍｍａｒｙ”中，对伐地考昔和塞来昔布均各列举了具有循证医学意义的临床试验结果作为依据，而对处方类ＮＳＡＩＤｓ却没有列举临床研究的证据。
已有证据说明昔布类药物存在高血压和心血管安全隐患
从ＰｕｂＭｅｄ数据库中，不难检索到多篇昔布类药物存在高血压和心血管安全隐患的随机对照试验和荟萃分析文章。限于篇幅，这里仅列举几篇发表在重要医学期刊上的文章供读者参考：
１． Ａｗ ＴＪ ｅｔ ａｌ． Ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ－２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ． Ａｒｃｈ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ２００５１６５４９０－４９６．
２． Ｊｕｎｉ Ｐ ｅｔ ａｌ． Ｒｉｓｋ ｏｆ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｅｖｅｎｔｓ ａｎｄ ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ． Ｌａｎｃｅｔ２００４３６４２０２１－２０２９．
３． Ｓｏｌｏｍｏｎ ＳＤ ｅｔ ａｌ． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｒｉｓｋ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ ｉｎ ａ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ ｆｏｒ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ａｄｅｎｏｍａ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ２００５３５２１０７１－１０８０．
４． Ｂｒｅｓａｌｉｅｒ ＲＳ ｅｔ ａｌ． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｅｖｅｎｔｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ ｉｎ ａ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ａｄｅｎｏｍａ ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｔｒｉａｌ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ２００５３５２１０９２－１１０２．
传统ＮＳＡＩＤ的心血管危险性还只是一个有待证实的假说
按照美国ＦＤＡ的要求，传统ＮＳＡＩＤ的说明书也要加黑框警示其心血管安全问题。虽然就双氯芬酸钠（扶他林）等大多数传统ＮＳＡＩＤ而言，目前尚无大型对照研究用以排除其有引起严重心血管不良事件的风险，但以往的临床试验也并没有显示出它们具有增加心血管不良事件的潜在风险。
对传统NSAID的综合安全性回顾
双氯芬酸钠（扶他林）综合安全性未被超越
双氯芬酸钠（扶他林）已累积了３０多年的上市后临床用药经验，全世界至今有超过８亿的患者接受过双氯芬酸钠（扶他林）治疗（１８０亿人次／治疗天），其中包括国内患者５千万人次。到目前为止，有约２０万例患者加入过与双氯芬酸钠（扶他林）相关的临床研究，由此发表的相关学术文章超过１８００篇。但没有研究提示双氯芬酸钠（扶他林）具有潜在的心血管风险。相反，许多研究已显示双氯芬酸钠（扶他林）不但具有卓越的临床疗效，同时拥有良好的安全性和耐受性。一份综合８５３６１例患者用双氯芬酸治疗的结果显示，其不良反应率为１１．８％，大多数为轻或中度，必须停药者仅占总数的１．９％。另一项英、法和日本总结双氯芬酸上市后４５９３２例患者不良反应的结果显示：胃肠不适、头痛失眠、过敏和其他如水肿分别占１０．２％、０．３％、０．４％和１．６％；总的不良反应率为１２．５％，但需停药者仅为１．５％。该结果与上述８５３６１例的报告极为相似。与一度自称胃肠安全性优于传统抗炎药的昔布类药物相比，双氯芬酸钠（扶他林）在胃肠安全性方面也具有良好的临床表现。一份美国ＦＤＡ的荟萃分析发现，并发溃疡的相对危险在塞来昔布组与双氯芬酸和布洛芬对照组之间无统计学差异。另有资料显示，与双氯芬酸、塞来昔布和罗非昔布相关的穿孔、溃疡和出血的发生率极为相似，三组分别为１．１０％、１．０５％和０．９０％。
经典药物仍是临床最佳选择
从以上资料可见，双氯芬酸钠（扶他林）在临床应用已有３０余年历史，具有全球１２０多个国家数以亿计的风湿和非风湿病患者的应用经验。而昔布类ＣＯＸ－２抑制剂仅仅上市５～６年，三种药物中就已有两个主动或被要求撤出市场。目前仅剩一个产品，也已被证实存在心血管风险。同时，根据ＦＤＡ声明，其胃肠道安全性并未超越传统ＮＳＡＩＤ。在与众多的抗炎药对比中，双氯芬酸钠（扶他林）疗效和安全性均处于较好的水平，是抗炎药中一个重要的和代表着较高价值的产品，是治疗风湿性和非风湿性疾病等最安全的药物之一。基于尚有药物安全性不确定的因素，双氯芬酸钠（扶他林）仍是临床抗炎和镇痛治疗的最佳选择。
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