中山大学附属第一医院血液科(510080) 罗绍凯
1 引 言
多发性骨髓瘤是异常浆细胞过度增生的造血系统恶性肿瘤，多发生于50岁以上，临床症状无特征性，发病率较低(约1／10万)，常被误诊或漏诊，至确诊时病情已属晚期，治疗效果差。因此，提高多发性骨髓瘤的早期诊断率，根据患者不同的临床情况给予不同的治疗方案，采用国内外先进的靶向治疗，加强对症支持疗法等均可提高多发性骨髓瘤的治疗效果。
2 早期诊断是关键
要提高多发性骨髓瘤的治疗效果，早期诊断是关键。这就首先要求我们医生对多发性骨髓瘤有较全面的认识。比如，对轻链型多发性骨髓瘤要掌握其特点：①血清丙种球蛋白不增高甚至降低；②红细胞沉降率不增快或仅轻度增快；③免疫球蛋白常规定量测定IgG、lgM、IsA均降低；④血清蛋白电泳未出现高而基底窄的尖锋。这部分患者往往多次就诊甚至住院都未能被确诊。轻链型多发性骨髓瘤在所有类型的多发性骨髓瘤中预后最差，以往中位数存活期6个月，能在短期内产生显著的肾功能损害，骨质破坏和淀粉样变。我院2000年以来新确诊的100多例多发性骨髓瘤患者中有20多例为轻链型多发性骨髓瘤，经适当治疗，除2例确诊时肾功能重度衰竭需血液透析的患者外，其它患者迄今均存活，，这有力说明及早诊断和适当治疗对这—‘类型的多发性骨髓瘤患者可提高治疗效果。所以，我们建议对存在下列临床情况者必须做血清蛋白免疫固定电泳和血、尿的凝溶蛋白电泳，以防漏珍和误诊：①持续、无法解释的腰背痛伴身高变矮和广泛骨质疏松(特别是男性和绝经期前妇女)；②脊髓和神经根受压迫的症状，如背痛，下肢酸软无力，肢体麻木，知觉减退，大、小便失常，瘫痪；③存在高黏滞综合征，如头痛、头晕、眼花、视力下降，眼底检查示视网膜静脉扩张伴渗血、出血；4 肾功能损害尚未找到原因者(尤其是老年人特发性肾病综合征者)；⑤反复或持续感染、典型的正色素性贫血、末明原因的出血和血钙增高者；⑥活动可诱发或加重的骨痛，局部突然剧烈的骨痛。必须强调的是，检验技术的进步对提高多发性骨髓瘤的诊断水平十分重要。以前用试管加热法检查已确诊为多发性骨髓瘤患者的尿液中的凝溶蛋白，其阳性率甚低，自从改用尿凝溶蛋白电泳后，70％的多发性骨髓瘤患者该试验为阳性，与国外的资料一致。此外，血凝溶蛋白电泳如阳性是诊断轻链型多发性骨髓瘤的重要佐证，多发性骨髓瘤的其它类型该试验应为阴性。建议有条件的医院都开展这些项目，基层医院可介绍疑似病例到上级医院作上述有关检查，以避免误诊和漏诊。
3提高治疗效果的策略
提高多发性骨髓瘤的治疗效果必须根据患者不同的临床情况给予相应的初始治疗方案。20世纪80年代认为美法仑(melphalan)加泼尼松方案和其它较强烈化学治疗方案总生存率差异无统计学意义。但一律用美法仑加泼尼松方案并不可取。这是因为：①一律用此方案治疗虽总生存率相当但生活质量差；②20世纪90年代已有大宗病例前瞻性随机对照试验证实。强烈化学治疗比美法仑加泼尼松方案有较长的总生存期、较高的生活质量；③当多发性骨髓瘤患者肾小球滤过率小于30 mL／min(O．5 mL／s)时是不应使用含美法仑方案的。所以，治疗方案应个体化。
3．1 美法仑加泼尼松方案
美法仑加泼尼松为首选方案仅适用于肾小球滤过率大 30mL／min(0，5 mL／s)，而且应该是：①因各种原因不准备行大剂量化学治疗和(或)干细胞移植者；② 70岁以上患者、60-70岁体能状态较差者；③治疗前粒细胞绝对值大于1．0x1O9／L，血小板计数大于75 x1O9／L。治疗需进行至平台期(M蛋白稳定3个月)。
3.2 长春新碱—阿霉素—地塞米松方案
以长春新碱-阿霉素-地塞米松方案为首选方案适用于： ①患者在60岁以下，拟行干细胞移植者；②肾功能重度衰竭者；③美法仑加泼尼松方案无效，或用烷化剂治疗部分缓解后复发者。上述患者如长春新碱-阿霉素—地塞米松方案无效，或该方案治疗缓解后复发时可使用氟达拉宾(fludarabine)加长春新碱—阿霉素—地塞米松方案．或采用美法仑加长春新碱—阿霉素—地塞米松，可获得较好疗效。
3．3 大剂量化学治疗加自身干细胞移植
大剂量化学治疗加自身干细胞移植适用于：①60岁以下的初治患者。②60-70岁体能状态良好者。预处理方案应是单药化学治疗美法仑200mg／m2，不加用放射治疗；不建议体外净化移植物；严重肾功能损害者需在水平较高的移植中心进行。
3.4建议长期应用二磷酸盐
其理由有：①随机对照研究已证实，二膦酸盐能降低骨损害、减轻疼痛、改善生活质量、减少手术和放射治疗的需要；②接受长期二膦酸盐治疗的多发性骨髓瘤患者可延长生存期。③第3代的二膦酸盐，如依班二膦酸盐(ibandronate)，有靶向治疗作用，可阻断多发性骨髓瘤细胞与骨髓基质细胞的黏附，克服细胞黏附介导的耐药，并直接导致多发性骨髓瘤细胞调亡，达到标本兼治的目的。
3．5 对复发及进展性多发性骨髓瘤的治疗策略
对早期复发病例，因其预后差，尽量争取患者参加治疗试验(见多发性骨髓瘤的靶向治疗)：刘于在一段长期稳定的平台期后复发或进展的患者，可能对进一步的治疗反应良好，可选择：①长春新碱，阿霉素—地塞米松加美法仑、或氟达拉宾(fudrabin)或沙利度胺(thalidomide)等方案；②沙利度胺单用或联合其它化学治疗药物；③大剂量化学治疗加干细胞移植。
4 靶向治疗
多发性骨髓瘤的靶向治疗为改善多发性骨髓瘤的预后展示了广阔的前景。
4，1 针对骨髓微环境
针对骨髓微环境的靶向治疗可用以下药物：①蛋白酶体抑制药，能诱导多种多发性骨髓瘤细胞株及新鲜分离的多发性骨髓瘤细胞的凋亡，抑制多发性骨髓瘤细胞的生长和克服白介素-6所致的多发性骨髓瘤细胞对凋亡的抵抗；②第3代二瞵酸盐，如依班二膦酸盐。
4．2 针对新生血管
针对新生血管的靶向治疗代表药物，如沙利度胺可通过抗血管新生，抑制白介素-6、肿瘤坏死因子、白介素—11等的生成，增加干扰素γ、白介素—2的生成，从而抑制多发性骨髓瘤细胞生长，诱导多发性骨髓瘤细胞凋亡。我科自2000年初开始应用沙利度胺加化学治疗药治疗多发性骨髓瘤，取得了较好的疗效。
4．3 肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配基
肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配基的作用机制：通过与死亡受体结合，激活级联反应，最终导致多发性骨髓瘤细胞凋亡。这种配基对地塞米松、阿霉素、美法仑和米托葸醌耐药的多发性骨髓瘤细胞也有诱导其凋亡的作用；而对正常白细胞分化群无毒性，与阿霉素联合使用也不增加对正常B细胞的毒性。
4.4 针对受体酪氨酸激酶
受体酪氨酸激酶与多发性骨髓瘤的发生、发展及溶骨病变关系密切，因此受体酪氨酸激酶阻滞药可能是治疗多发性骨髓瘤的有效药物。
4.5 针对法尼西基转移酶抑制药
Ras基因的突变激活与多发性骨髓瘤的发生、发展关系密切。因此Ras蛋白也是一个有临床价值的多发性骨髓瘤治疗靶分子。Ras蛋白由胞浆内前体蛋白经一系列蛋白翻译后的装饰并定位于细胞膜上，才能发挥其生物效应。这一过程必经法尼西基转移，所以法尼西基转移酶(farnesyirasferase)抑制药可用于多发性骨髓瘤的治疗。
5 局部手术切除加局部放射治疗
适用于孤立性骨髓瘤、髓外浆细胞瘤。
6 加强支持治疗和对症治疗
包括水化，保护肾功能，处理高血钙，止痛，防治感染、高黏滞综合征，肾衰竭时血液透析等，对提高多发性骨髓瘤的治疗效果也是必不可少的重要环节。
可以预见，随着医学科学的发展、诊断技术的不断改进和药物疗效的不断提高，人类实现攻克多发性骨髓瘤等恶性肿瘤的目标将为期不远。