|
作者 薛传恽。 邮箱 xxuuee@gmail.com
[1. 部分数据显示不吃药的PD人的UPDRS得分每年约增加8-10点；吃左旋多巴的PD人每年也增加这麽多，而吃雷沙吉林的PD人在5.6年里，每年只增加2-3点。因此，推迟PD病情发展的效果是显著的。] [2. 和迟吃药的病人相比，早吃药的病人可以把UPDRS得分维持在更低水平，而且在6年的观察期内，这一差距一直能保持。因此早吃药是防止病情恶化的关键。]
从分子结构来看，R和S都 属于炔丙胺类，R还含有氨基茚。而S则还含有安非他明，S的其中两种代谢生成物含有神经毒性；虽然量很小，但若长期存在，会令PD人产生心理和心脏器官方面的副作用。而R的代谢物是氨基茚，不仅无毒性，还有神经保护作用。但是对R来说，其神经保护作用主要来自炔丙胺。因此R同样具有抑制细胞凋亡的作用。
在试管试验中，R对许多种类的毒性破坏都具有抵抗作用。包括对抗具有氧氮离子的SIN-1，谷氨酸，6-羟基多巴（6-OMDA）,MPTP，以及 β-淀粉状蛋白（这些都是一些直接间接可导致PD症状的物质）带来的毒害。R还可以使试管中的多巴胺细胞更能忍受缺乏营养液及缺乏生长因子的环境。还发现R特别能增加试管中胚胎多巴胺细胞的成活率，和对抗令多巴胺细胞凋亡的N-methyl-(R)salsolinal毒素。
在对活体动物的大量实验中，R也显示出明显的对脑细胞的保护作用：
1. 把一种制造PD动物的有毒物质MPTP注射给动物，动物就出现PD症状。R却可以和MPTP结合从而抑制这种过程。
2.在动物脑中再注入另一种导致PD症状的毒药6-OMDA。而R也能令多巴胺脑细胞得到保护。
3. 酪氨酸羟化酶是合成多巴胺的关键酶类，使用R后能阻止含酪氨酸羟化酶的多巴胺细胞数量的减少；并使纹状体内“多巴胺终端”处的多巴胺减少程度改善35%。
以上三项结果表明持续使用R 可以改善由于多巴胺伤害导致的PD病人的行动上及病理上的恶化。
4． R还显示出有能力保护非多巴胺类的运动细胞。当老鼠受到颅内，外伤，施用R可以令老鼠恢复运动功能，空间记忆，及减少脑部水肿。
5． 在另一试验中，将为老鼠脑部供血的脑动脉加以闭塞。 这时施用R可以减少脑伤害的严重程度及减少脑组织腐坏的范围。还能改善脑缺血老鼠的记忆力和学习能力。
6． R还能改善老鼠下丘脑室旁核中的带有血管加压素的神经细胞的退化。（由于那会导致下丘脑自动出现高血压。）R减少了下丘脑室旁核神经细胞的损失，降低了血压，减少了脑中风的危险，并使老鼠的平均累积寿命由56天增加到74天。
7．对肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）的老鼠模型，R可以增加老鼠的寿命和延长相关药物Reluzole的药效时间。
在以上的研究结果中还发现，当和S相比较时：
1． R的保护脑细胞的作用比S更多样化；即使以相同的护脑功能相比，R的效力也比S更强。
2． R的护脑作用比它的代谢物的作用更强；而S的代谢物的护脑作用却比S本身更强。因此S的代谢过程如果出现阻碍，S的护脑作用就会弱化。
3． R不会像S那样产生安非他明类的代谢物，而这类的代谢物被认为是阻碍了护脑作用的。
越来越多证据显示R中的炔丙胺的护脑作用和它对MAO-B的抑制作用无关，而是来自与转录介导的新的蛋白质合成有关的抗凋亡作用。有新的可靠的证据表明炔丙胺是通过与GAPDH（甘油醛-3-磷酸脱氢酶）相互作用而产生抗凋亡作用。GAPDH是糖的酵解代谢过程中的一种介导酶。如果GAPDH的表达增加，而且从细胞质进入细胞核，这就表示细胞会出现凋亡。但是炔丙胺可以嵌入GAPDH使它变成另一种二聚物，使它不会进入细胞核。因此也不会产生凋亡。此外，R还可以调高胶质神经细胞营养因子（GDNF)，起到保护神经细胞的作用。
总体来看，R可以增加脑细胞的抗氧化能力；对抗多种毒性物质的破坏作用；阻止凋亡过程的发生。
以上的结果都确实证实了无论在“试管试验”和动物实验中，R都具有保护神经细胞的作用。这些都是使R具有对人类PD (可能还有其他病人)具有神经保护作用的重要功能。我们可以有很大的信心相信它对PD人会具有相似的作用。但是从严格的科学态度来讲，还是必须以真正的PD人的临床试验来验证。这是一个很难的难题。司兰吉林就是卡在这一关上过不去。临床试验无法把它的神经保护作从它的舒缓症状作用中剥离出来，从而笼统地都把它们都算作是舒缓症状的作用。但是雷沙吉林在这项临床试验上却做了一个非常聪明的设计，即延迟服药的试验。在我博客第17篇文章中，对延迟服用有神经保护作用的药物，相对于延迟服用无神经保护作用的药物，二者之间效果上的差别有了介绍，（见下面附图A）。这里重复介绍一下。
小图一的四条线，具有不同的斜率（斜度）。由于横坐标是时间，纵坐标是UPDRS得分的多少。因此线条越是往上斜得多，就表示病人的UPDRS得分增长得越快。（即，PD恶化得越快。）以后各图都假设最上面的红色，3号线，为不吃药的情况。
小图2是表示只吃舒缓症状的药（治标不治本）的情况。蓝色，4号线，表示吃了药的情况。红线向下平移了一段，就是4号线。其间的差距（紫色线的长度）就是药物舒缓症状效果的大小。仍以UPDRS得分的多少来表示。得分越多（紫色线越长），就表示药物舒缓症状的能力越强。箭头表示整个服药的过程。吃药后病情就变到蓝线，停药后病情又回到红线。这就服用舒缓症状类药物的简化了的情况。请注意，兰线和红线平行，这表示即使吃了药，疾病的恶化速度（曲线的斜率）不变。
小图三显示能推迟和不能推迟PD发展的药效的区别。线条4只是舒缓症状，所以和红线平行。绿线上升较少，表示推药物能推迟病情的发展。
小图四的三条绿线都是同一种能推迟病情发展的药。但是开始吃药的时间不同。最早吃药的，到最后时，UPDRS得分最低。因此越迟吃药，最后得病越重。所以，对于能推迟病情发展的药，尽早吃药是阻止病情恶化的关键。
附图A, 请见：
http://photo.sina.com.cn/list/photo_src.php?type=orignal&pic_id=4e08111bd6224b010f1cf
临床试验是将371个病人分成三组，进行为期一年的试验。见下面附图B（取自Medscap）：第一组每天服药2mg（深黄色或浅绿色线），第二组每天服药1mg（浅黄色或深绿色线），第三组前半年不服药（白色线），后半年开始每天服药2mg（绿色虚线）。由此可以看到：1. 第一，第二两组（黄线）的平均UPDRS得分的恶化速度比不服药组（白线）慢（曲线斜率小就是恶化慢）。第二点是可以看到在一年终了时，第三组（迟服药组，绿虚线）的UPDRS得分明显比第一，第二组（绿线）高（差）。大约差两点。
附图B，请见：
http://photo.sina.com.cn/list/photo_src.php?type=orignal&pic_id=4e08111b796c117944f19
另外，对那些受试验的病人还继续跟踪观察了（平均）5.6年（也许还在继续观察），发现迟服药组的病情仍明显地差于早服药组。差2.4点。这说明迟了半年吃药所带来的损害，以后总也追补不回来。也就是说，若不及是施治（用保护脑细胞的药物进行治疗）任由疾病自然发展，所带来的损害可能是永久性的 ----再服用R也不能逆转。
上述5.6年的数据里还指出在这段继续服药的时间里，病人UPDRS平均的上升量（恶化程度）是每年增加2-3个点。作为对比，一些不用药的PD人平均每年要上升8-10个点。我们还可以和服食了左旋多巴的PD人作对比：从2004年12月9日出版的NEJM中的一篇题为” Levodopa and the progression of Parkinson’s Disease”的文章(“左旋多巴和PD的发展“。这篇就是我在博客第24，27，28三篇中所驳斥的文章。)从中可以看到，服食左旋多巴半年以后，如果药量保持不变，不论是服用150，300， 或是600mg，其UPDRS上升的趋势（曲线斜率）几乎和不服药病人的上升趋势一样。即，也在10点左右。这结果也可以说明左旋多巴是没有推迟PD发展的效果的。所以，UPDRS每年变差2-3点是一个非常出色的结果。显然是在有效地推迟PD的发展。这一结果取自英文版的维基百科[http://en.wikipedia.org/wiki/Rasagiline ] 可惜没有详细的数据，无法作进一步的分析。
以上结果说明两个问题。第一，要尽早服用有神经保护作用的药物。第二，要持续地服用（也可能以后会有些治疗不需持续地进行，但目前R还不能）。
非常遗憾，目前国内买不到这只药。美国，欧洲都有得卖。我们要从美国买也难，因为要凭美国医生对病人的处方，所以无法托人代买。此药在香港也还没有注册，但是还有可能买得到。已有国内的PD病友从香港买R来吃的。相当贵。这只能靠各人自己下决心，自己量力尽力为之；我只能通过反复强调，让大家充分明白早吃R的重要性，和寻找一些可能的渠道。（未完待续）
|
【
