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(Does levodopa really delay the progression of Parkinson’s Disease? (Chinese version))
作者： 薛传恽。 邮箱： xxuuee@gmail.com
摘要：文章在三個關鍵的地方出了問題。
1. 選擇停藥兩周作爲消效期是沒有根據的。
2. 甚麽叫推遲帕金遜症的發展，作者從概念上就搞錯了。
3. 對38人作補充測試所得的結果好得離奇。
第一. 文章內容簡介
有一篇由一個個稱為帕金遜研究小組(PSG)做出的十分有名的，關于用左旋多巴(LD)治療帕金遜症（PD）的臨床試驗結果，題目叫做“左旋多巴和帕金遜症的發展”(簡稱研究報告)。它登在2004年12月9日出版的頂級醫學雜志NEJM（新英格蘭醫學雜志）上。這項研究工作的首席研究員也是赫赫有名的腦科專家發恩（Stanley Fahn M.D.他有許多頭銜。其中一個是美國神經科學院（AAN）的主席（01-03年）。我們看到的 “柏金遜病治療指引”就是由這個機構編寫的。）如此重要的重頭文章。有必要對它所敘述的對PD的治療(控制)效果作更仔細的分析。又由於文內沒有給出足夠的數據, Levodopa (LD)對PD的治療效果都表現在下面從原圖抄下來的圖中（沒有全抄）。因此就以此圖作為分析的依據(其他次要的內容從略)。而且，這樣分析，各種概念會更為直觀。
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(更正：图中下方横坐标最右边的小方框内的44应改为42。）
圖中右側加上了三條細豎線以指示準確測試日期。再加上12個箭頭以指示各相關的測試點。四條粗曲線表示四組被測試病人的症狀表現(UPDRS得分)隨時間的變化。
如圖所示，各組病人每天用藥（LD）量，由上至下依次為每天 0mg（安慰劑）, 150mg, 300mg, 600mg。縱坐標表示被測試病人症狀(總的UPDRS得分)的變化（和開始服藥前相比），以得分一分為1單位。越在上面,或越向上斜行的曲線，表示被測試的病人情況越差。反之則越好。橫坐標表示時間，以一週為1單位。0為開始用藥之時刻，40為停止用藥的時間。41，42兩週被認為是停藥消效期。三條細豎線和四條曲線的12個交點就是由12個箭頭所指示的12個測試點(測試結果)。每一個測試點的位置就是在該測試時間（由細豎線表示），對該曲線所代表的幾十個受測試病人所測得的UPDRS得分的平均值。明白以上曲線的含意後，我們就可以討論曲線所表達的測試結果了。
第二 停藥兩週缺乏根據
研究報告也說了,不能排除症狀顯得較好是由於LD抑制症狀的效能可能維持超過兩週。這就是主要問題之所在了﹐而且是明知故犯了。研究中選用了兩週的停藥時間﹐其所依據的就是三篇過去的文章(即研究報告所附的參考文章中的15﹐ 16﹐ 17 ﹐卻排除了22) 。
其實後三篇文（16，17， 22）章談的都是同一個實驗，並非三個單獨的臨床實驗。實驗中所用的的停藥時間確是二周。但是文章對停藥二週卻有著不同的看法，並非都支持停藥二周。按時間排列﹐這三篇文章依次為17 ﹐16 ﹐22。對停藥二週的討論也一篇比一篇更深入：
第17篇文章完全沒有評論停藥二週是否足夠。意見不清楚。
2000年刊出的第16篇則給出較詳細數據並清楚地說﹕停藥的時間最少要有兩週。
接著便是第22篇。出版於2002年﹐是三篇文章中最後出版的。文章根據二週的測試結果﹐模擬出一個數學模型。跟據此模型﹐作者認為﹕…. 可能需要停藥32天 (這時LD的藥效才能清除掉90%) ….. 這便是文章的最後結論。
若按此模型推算(主要的長期項是一個指數函數)﹐我們可以得出﹐在第二週末藥效還剩29%﹐在第三週末藥效還剩16% ... ...
三篇文章有兩個結果﹕一個是說最少要停藥兩週﹔一個是說可能需要停藥32天。而三篇文章所依據的實驗數據都是相同的，其實人人都可以拿出來進行分析，我們也可以來分析。那數據就是﹕停藥第1週的UPDRS變差了4.21.2點﹐第二週變差了2.91.0點。
2.9點到底有多大﹖請看：
1. 它是4.1的70% 。但是研究報告卻說﹕症狀變差主要在開頭7天﹐在那以後便沒有顯著變差了< .. ..resulted in a worsening of parkinsonism mainly within the first 7 days, with non-significant worsening beyond that point15-17.> (見研究報告，2499頁右下) 。這樣的說法顯然不符合事實 。
2. 我們還可以看看那個研究報告中不服藥的那條線(附圖中最上面那條線)﹐他的UPDRS平均每週也只是增加0.207點（記住這是不吃藥的情況，也就是治療中最差的情況）。 2.9點卻是它的14倍。即，比不服藥病人的UPDRS增長還要快14倍。誰敢說這是沒有顯著變差？誰敢斷定在停藥第三週時，服藥組三條曲線的增加量不會超過0.207點﹖(解釋﹕如果服藥組的曲線上昇速度超過不服藥組曲線的上昇速度，即0.207點/周﹐那就是說病情發展速度超過不吃藥者的病情發展速度。可能有一天就會和不服藥組的曲線相會﹐這時推遲病情發展的事實就沒有了。) 但是我們這份研究報告硬是要選定二週作為停藥時間。這事實說明，前人的實驗已得出經驗，二周的消效期是不夠的，但是PSG卻仍舊堅持要選用它。這就不是有甚麽道理了，只是PSDG自己的意圖而已。為什麼偏偏要說著假話去選用它呢﹖四篇文章中被拒絕的那一篇（22）﹐正正就是因爲那篇文章主張停藥時間要有32天。
再說得根本一些，選擇多少周的停藥時間完全是多此一舉。只要看服藥組在停藥後的曲線到甚麽時候上升速度會慢于安慰組，就表示它是有推遲PD發展的效果；如果始終沒有，那最後就會和安慰組的曲線相交。故意要人爲地設定某個消效時間總會是不夠真實的。至于想選用一個更短的消效期（例如二周），那就更不應該了。因爲沒有根據。即使剩下的16，17兩篇，也沒有那一處的事實可以為停藥二週提供根據的。杖哗o那三篇文章所用的停藥時間是二週﹐但是數據本身已顯示，二週的消效時間是不夠的。
我不知道我們這個臨床試驗是什麼時候設計和完成試驗的。如果第22篇文章出版時，臨床試驗還未結束﹐就應該知道需要立刻延長消效期﹐以求得到更可靠的結果。但如果臨床試驗完成在此文章之前﹐那麼光是這一篇文章就足以把那些從第42週的測試結果所引出的結論給否定掉。為了反駮這篇文章的觀點﹐研究報告居然說自己的試驗﹕….. 在停藥一星期後﹐我們只看到(症狀)有輕微的變差(However, we saw little deterioration after one week of washout)。請看看第三條線(300mg組) 吧。它在第42週的變化約是1個點, 這比不吃藥組的平均變化大五倍﹐這也算是只有輕微變差嗎﹖實際上﹐研究報告並未能夠對第22篇文章作出反駁。
附帶說一下那第15篇文章﹐那是40年前（1967年）登在NEJM上的一篇老古董(NEJM早已在網上清除了自己的這些老刊物了) ﹐我不知道它還能有多少實際幫助。盡管如此﹐我還是看遍了它的全文。只找到這樣一句話最相近﹕“…. 無論什麼時候﹐停藥之後症狀就會全部復出。….“難道40年前這樣的一句粗糙的﹐非定量(沒有量化)的話語﹐也可以作為停藥二週的根據嗎﹖當時還根本沒有消效期這個概念。把他作爲支持二周消效期的論文，豈不是魚目混珠嗎。
在研究報告最後的討論中還說﹕….在我們的研究中顯示(藥物作用) 只持續大約1至2週???!!! 這是從何說起﹖整體試驗只作到停藥兩星期位止﹐以後的情況你根本不知道﹐如何敢說在你們的研究中(藥物的作用) 只持續大約1至2週。（至于在停藥二周以後的補充測試，我後面再說。）
當沒有根據顯示第三週沒有問題﹐或者你不清楚第三周以後有沒有問題的時候﹐你就不能不考察第三週。 第四，第五周也是這樣。這是最基本的科學態度。這是在搞科學﹐不是搞宣傳。你是明知二週的停藥時間是有問題的啊! 你以為只要堅持說第二週已經變化很小﹐就可以堅持不看第三週﹐這樣就可以保住你那LD可以推遲PD發展的結論。這不是掩耳盜鈴嗎? 別人是會看得清楚的呵。
本來整個研究報告所介紹的臨床試驗的唯一目的就是要看LD是否能推遲PD的發展﹐所以最關鍵的一件事就是要把LD控制症狀的作用有根有據地清除掉﹐這樣結果才真實﹐才有說服力。令人費解的是如此重大的臨床試驗﹐為什麼要把最終的測試方法和結果建立在一個根基如此脆弱(或者說是無跟據)的兩週停藥的選擇上。難道真的是想掩耳盜鈴?
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