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(Does levodopa really delay the progression of Parkinson’s Disease? (Chinese version))
作者： 薛传恽。 邮箱： xxuuee@gmail.com
第三 甚麽叫做推迟疾病的发展? 作者完全搞错了。
临床试验最后一次的测试结果是在停药2周以后所测得的四个点：3，6， 9，和 12。由于后三个点的位置都在点3之下（UPDRS得分都更低）。据此，研究報告说: “…. 我們在9.5個月的測試中﹐沒有發現任何跡象顯示LD會使柏金遜病(Parkinson’s disease)加速惡化﹐相反LD的服用使得病人的PD症状比安慰组的症状更轻。这就符合它能“推迟疾病发展“这样一个概念了。….“（整篇文章虽然讲了很多躲躲闪闪，铺铺垫垫，真真假假的话。但是这一句却是它真正要表达的核心结论。所以我把原文抄下来：“We found no clinical evidence that levodopa accelereted the worsening of Parkinson's disease over the 9.5 months of observations. Rather, levodopa was associated with less worsening of parkinsonism than was placebo, consistent with the notion that it slows disease progression.”）
必須認清，推遲病情發展一詞本身包含了時間上的延續性这一含义。因为那是在说一个趋势，说一条曲线的走向。走向就必须由时间座标里最少两个相继的坐标点来定义。如果只有一个测试点，那就无法描述一个趋势。如果谁說某某病情被推遲了一霎那，这是沒有意義的。但研究報告说的正是这样的话。一点的数据无法对以后的发展情况提供任何讯息。因此，只有當下面的三條曲線在停藥以後足夠長一段時間內UPDRS得分仍能持續地保持低於不用藥的曲線，LD才能被認為是具有了推遲PD發展的效果。以這三點的位置代替三條曲線以後的走勢，就說這是推遲了病情的發展，這在數學上是不能被接受的。至于说这三点加上最初的原点就已经是三条线了。这是一种狡辩。因为原点并不包含任何关于LD药效的信息。（那时还未开始用药。）
令人感到奇怪的是既然42個星期的人力，物力，財力，時間都投進去了，為甚麽不可以把尾段的測量做得更完整﹐把事情弄個水落石出，得出一個較肯定的結論（看出曲線的走勢），卻要執着於沒有根據的兩週時間,從而匆匆忙忙地半途而廢，留下一堆模棱兩可的結論。同时再混进一些漂亮迷人的，但是却未经证实的可能性。臨床試驗的設計者為甚麽要這樣去設計這個試驗。這應該是實驗設計上的一個錯誤。
第四 怪异的38人試驗
全篇研究報告最令人感到怪异的是這樣一段話. 因為太重要了﹐不能有理解错误，我把原文先抄下來﹕Near the end of the study, with the approval of the institutional review boards and of the National Institutes of Health, we asked the last 38 subjects remain in the study to extend the washout period to four weeks. Among these subjects there was no further worsening of the scores on the UPDRS during the additional two weeks, but the small number of subjects renders this component of the study difficult to interpret. 這段話的大意是說﹕在研究的後期﹐經有關領導的批准﹐我們要求最後的38個被測試者留下多做兩星期的停藥效果測試。結果在這額外的兩星期中﹐他們的UPDRS得分都沒有進一步變差。但由於測試人數太少﹐不足以說明問題。
研究報告加上這段話無非是在暗示二週的選擇是正確的。但是請注意﹐他這裡講的不是說38人得分的平均值不變差﹐而是說在這額外的二週中﹐這批人中沒有出现UPDRS得分進一步變差的人。也就是說全部38人的得分个个都不變差!!! 這樣的話一說出來他们的麻煩就大了。若是這樣﹐對問題的考慮將不能再用統計的概念而是要用概率的概念来计算。研究報告在這個問題上的概念是錯了。作者們肯定沒有進行過具體計算。由於前面算的全是統計問題﹐他以為這裡也是統計問題﹐於是胡亂說了一句統計概念中的話﹐ 說是 :人數太少﹐不足以說明問題。其實是否說明問題﹐現在需要從概率的角度去看。那樣﹐38人就不算少。憑這38人全部被測出為不變差的﹐就可以計算出用藥組全体241人中有多少人會變差。
下面進行計算﹕
如果這38人是刻意挑選的﹐那就毫無意義。但如果從241名服藥的被測試者中找出的這38人﹐並不攜帶任何會影響測試結果的非隨機特徵﹐那麼結果就會非常說明問題。以下就是我的计算结果。只要研究報告对38人的测试结果是真实的，那末我下面算出来的对241人的结果也必然是真实的。因为我只是在当中做了一些数学上的转换，只是用数学语言把他对38人的测试结果翻译成另一种说法而已。
因為241人中只有兩類人﹐一類人會變差的(W類)﹐另一類人不會變差的(N類)。現在選出來的38人﹐經過測試﹐全部是屬於N類人。那麼241人中有沒有人會是W類呢?可能有多少个？ 可以通過計算得出以下結果﹕
1. 如果有1個人 (0.004%)是W類人﹐那麼選出38人全部屬於N類人的可能性（机会）有84%.
2. 只要有4個人(1.7%)是W類人﹐ 那麼選出38人全部屬於N類人的可能性就只有50%.
3. 如果有24個人(10%) 是類W人﹐那麼選出38人全部屬於B類人的可能性就只有1.3%. 即﹐可以有99%的把握說﹐241人中W類人不會超過10%。
4. 如果有37個人(15%)是W類人﹐那麼選出38人全部屬於N類人的可能性更只有0.1%. 即﹐可以有99﹐9% 的把握說﹐241人中W類人不會超過17%。
5. 如果有120個(一半)是W類人﹐那麼選出38人全部屬於N類人的可能性變成0.000000000014% (1.4 x 10-13) 。這就不用說了﹐那是絕無可能的。
241人中只要有10%的人（24个人）是属于W类的，研究小组就只有1%的可能能性会抽出38人全部都属于N类的。不大可能如此幸运吧。更实际的可能应该是有50%的机会抽到38人全部都属于N类的。这样，241人中只允许有两个人是属于W类（是会变差）的。
因此﹐結論就是﹕在停藥两週后﹐241人中絕大部份（譬如90%-98%的）人的UPDRS得分都會成为不變差。只有4-24个人会变差。
這樣的話問題就來了。這樣的結果是不是太好了? 从文章的图1中可以看到，全部服藥組的人在经过约24週以後，他们的UPDRS得分都在持续地續變差﹐ 请记住，他们还都在继续服药。但是停了藥兩週以後﹐幾乎所有服藥者的病情都突然不再變差了。即﹐停藥兩週後的情況比停藥前的那段时间的情況还要好。即﹐不服藥時居然可以比服著藥的情況还要好﹖这样神奇的效果是从哪里来的？這樣的藥應該如何服法? 是不是全世界服用LD的病人都应该在服药20个星期后就停止服药。等待那神奇效应的降临？只需要等两星期，而且成功的机会可以高达98%！
过了44週以後﹐曲線还会繼續橫行或變好吗？有什麽根据？又如果44週後的情況會再度變壞﹐那麼43﹐44 這兩週的行為豈不也是太怪異了?
總之﹐ 文章的作者到底想要想要向读者提供一些什麽信息。不知道應該怎樣去合理設想44周以后服药病人的发展走勢﹐才算是符合研究報告所演繹的思維邏輯及其所要達致的結論。這樣的研究報告豈不是太失敗了?
真是非常可惜，對於LD能否推遲PD發展的問題上,實驗本來有條件可以得到一個較為準確和完整的客观結果，但由於設計上的错误, 和態度不夠客觀﹐使這個臨床試驗最後作出了許多錯誤的表述。
這篇文章唯一剩下令人欣慰的地方是服藥40週后所達到的水平。 它的確再一次證明了LD控制PD症狀的能力是很强的。
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附註。
1. 例子﹕如果241人中有24人是W 類﹐那麼選出38人全部屬於N類人的機率應是﹕
[(241-24)/241] x [(241-24-1)/(241-1)] x…..x [(241-24-38+1)/(241-38+1)] = (217!/241!) x (203!/179!) = 0.01292 = 1.3%
餘類推。
2. 在參考文章22提到的數學模型中的長期藥效部份為一指數函數﹐且已算出其半衰期為7.9天﹐由此可求出他們在第一﹐第二﹐第三個週末時的剩餘藥效﹕
半衰期 的定義為 e-t/ = ½ 中的﹐
現文章中已給出 為7.9天﹐即e-t/ = ½ 中t=， 故 = ln2 = 0.693
當將e-t/ = e-0.0877t 中的t取為7 ﹐ 14 ﹐21等日子﹐就可求出相應的衰減量為0.54 ﹐ 0.29 ﹐ 0.16 。(由於估算只取其指數項﹐所以會有些誤差﹐但已夠準。)
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