血液科

　　上世纪80年代以前，人们所认识的再生障碍性贫血（AA）实质上是“物理、化学、生物因素导致的骨髓衰竭症”的总称。由于实验条件限制，人们无法对骨髓衰竭做进一步的析因分类，只能在理论上“假设”、推断其是“造血干细胞（种子）、免疫（虫子）或造血微环境（土壤）异常所致”。我们曾试图通过造血干细胞体外培养技术鉴别具体病例源于何种机制，但往往因骨髓衰竭症患者无法提供足够的造血干细胞供体外研究而失败。由于那时AA包含了不同机制的骨髓衰竭，故临床上屡见“AA”向阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）、骨髓增生异常综合征（MDS）、白血病“转化”，继发于或并发风湿/红斑狼疮性疾病，有人据此提出AA与不同疾病组合的“综合征”。
　　为此我们课题组从上世纪90年代开始了对AA病理机制的研究。首先，对AA实行“清君侧”，将极易与其混淆的低增生性骨髓增生异常综合征（MDS）、阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）等鉴别出来。研究发现MDS不仅在临床上有向急性白血病进展的高风险，而且之前往往特定的实验室指标异常。PNH的主要异常是骨髓细胞GPI锚链蛋白缺失。另外课题组还惊奇地发现了一种由于体内异常效应B细胞产生了自身抗体，导致外周血也呈现出类似AA的“免疫相关性（全）血细胞减少症（IRP）”。急性造血功能停滞以多有诱因（感染、射线、药物/毒物等）且较短时间（6周）内病情自限为特征。
　　先天性骨髓衰竭一般有明确的遗传学异常。严重营养不良、骨髓低增生性造血系统肿瘤、骨髓纤维化、硬化症、大理石病等有各自的病理特点。除去上述病理机制相对明晰的骨髓衰竭，AA综合征中的“仅存”成为进一步研究的主要对象。

　　我们多年研究发现AA有下述特点：1.全血细胞减少源于骨髓增生低下。2.低下源于造血细胞过渡凋亡。3.凋亡源于凋亡配体和效应T细胞比例增加、功能亢进。4.比例增加、功能亢进源于I型淋巴因子水平增高。5.增高源于Th1∶Th2细胞比例失衡、Th1细胞功能亢进。6.失衡和亢进又与T调控细胞相对不足、树突状细胞（DC）亚群失调和功能亢进有关。综合这些特点总结AA病理机制是：T淋巴细胞功能亢进，通过I型淋巴因子和效应T细胞导致造血细胞过度凋亡而引起的自身免疫性骨髓衰竭。
　　至此，AA终由长达100余年的“综合征”初步完成向“独立疾病体系”的明确。

　　临床诊断AA并非易事。我们课题组多年来坚持以下原则：
　　1.仔细分析血象：AA表现为网织红细胞、中性粒细胞和血小板均减少，淋巴细胞相对增多（百分数增高），血细胞形态和功能无明显异常，其他骨髓衰竭症的血象往往不符合这些特点。
　　2.全面观察骨髓：AA的骨髓造血功能普遍低下，不同部位可有差别，但绝不会有超过正常增生度的“代偿”。因此诊断AA必须做多部位（如髂骨和胸骨）骨髓穿刺，以保证对AA患者造血功能判断的客观性。
　　3.进行机制检查：AA的造血功能低下是由T淋巴细胞功能亢进介导的，诊断AA必须拿到T细胞功能异常的证据。
　　4.重视排除诊断：骨髓衰竭症有多种，其间难免特征交叠，常有诊断上“张冠李戴”。
　　5.力戒不当诊断：尽量避免从简、勉强诊断AA或随意曲解AA诊断标准。

　　我们确定AA治疗方案的基本依据是：
　　AA是一种细胞免疫亢进的自身免疫性疾病，我们采用抑制T细胞的免疫治疗。
AA是一种保留足够造血干细胞的骨髓功能衰竭性疾病（临床上非干细胞移植手段治愈的重型AA证明之），我们采取促造血和支持对症治疗。
　　AA是一种良性造血组织受自身免疫累及疾病，不必要对良性造血组织“暴力革命”、“改朝换代”，特别是当“暴力”治疗有现代医学无法逾越的副作用（如抑制了自身免疫性疾病，带来了移植物抗宿主病）时，更应尽力避免之。

　　对AA的治疗原则是：
　　1.加强支持对症治疗：包括积极预防控制感染、出血，改善贫血症候群，维护重要脏器功能。
　　2.强化免疫抑制治疗（IIST）：标准ATG/ALG方案（3毫克/公斤体重/天至5毫克/公斤体重/天，静脉缓慢点滴，连用5天）加小剂量（3毫克/公斤体重/天）长疗程（数月至数年）CSA，酌情调整剂量。
　　3.序贯促造血治疗：可加用造血刺激因子，如雄激素、粒细胞集落刺激因子、粒/巨噬细胞集落刺激因子、促红细胞生成素、血小板生长因子/白细胞介素－11等，使造血正调控“余力”足够大。
　　4.长疗程维持治疗：要平息损伤AA患者造血功能的细胞免疫“海啸”不能一蹴而就，要使“荒漠化”的骨髓重新变为造血“绿洲”需要时间。无论免疫抑制还是促造血治疗均需要数月乃至数年疗程，甚至造血功能完全恢复了，还要等到细胞免疫真正“风平浪静”才宜停药。巩固期的药物剂量是逐渐减少的，患者多能耐受。坚持上述治疗原则，我们课题组重型AA治疗有效率可达83％，5年生存率达80％，大部分治愈；非重型AA几乎90％以上有效，此疗效较欧美同行毫不逊色。