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口腔癌的化学预防
发表：(2007-11-15 05:07);  最后修改:2007-11-15 05:07; 
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一、口腔癌与化学预防

口腔是一个空腔器官，表面覆以口腔粘膜，由舌、牙龈、腭、口底、颊黏膜等软组织和牙及颌骨的硬组织构成。发生于口腔黏膜的癌几乎全系源于口腔黏膜的鳞状上皮癌，发生率以舌、牙龈为最多，逐次渐减。现时将癌视作为“基因病”，基因异常蓄积而致癌。白斑作为口腔及头颈部癌的癌前病变已为人所共知，其约10%终可癌变。包括白斑在内的口腔癌为1950年代Slaughter提出的由“致癌场( field cancerization)”发生、恶化而进展的概念所支持，亦即不具基因异常的正常黏膜在外来化学、机械和物理性等刺激下，于黏膜组织(细胞)出现基因异常，其一部分逐渐进展为癌前病变。与此癌变同时，周围组织(细胞)亦可有基因异常的蓄积进展，因而即使采取切除癌变和癌前病变部分的治疗，仍可由似“正常”的周围异常蓄积部位继发(二次性)癌，并且依次发生。

现实的情况是，约有15%的口腔癌患者属于二次性发病。据最近报道，Sudbo(2004)竟然得出了意想不到的结论：白斑中显示异倍体(aneuploidy)，即使切除，对癌变进展和癌病死率也不会有任何抑制效果。另一现象是，口腔癌患者的二次性致癌不仅是口腔区域，又可以比正常健康人高3~4倍，并且不限吸烟与否而发生肺癌，以15.9倍的高频率发生食管癌，亦即大有于上呼吸道和消化道出现二次性癌的危险。从而，对于发生白斑的抑制(一级预防)，白斑恶变进展的抑制(二级预防)以及复发与二次性致癌的抑制(三级预防)在各方面都是极为重要的措施。因此，可想像对口腔癌开展临床化学预防的重大作用。

二、维生素A(V-A)与维甲酸类

鉴于口腔癌患者中的V-A缺乏症较健康人多见1倍，加之其二次性致癌的频率亦高的流行病学调研结果，有报告对白斑病例投予V-A 20万IU/周×6个月而获病变消失或对发生新生病变的抑制效果。随后进行了2000例规模的V-A、N-乙酰基半胱氨酸试验，但得出的结论是未能改善二次性癌的发生，亦未见降低病死率。另外，V-A及含此类化合物之维甲酸类在动物实验上证实具有防癌效果，并多有临床研究。代表性文献为1986年报道的以白斑为对象投予大剂量(1~2mg/人/d)13-顺式-类视黄醇(异维甲酸)而可使白斑明显消失。不过，其副作用(唇炎、皮肤红斑、干燥症、高脂血症等)亦重，故而未能投入实用。该研究组遂又试验初期3个月投予大剂量(1.5mg/kg)异维甲酸，尔后以小剂量(0.5mg/kg)维持，或者投以β-胡萝卜素(30mg)。结果减低了副作用，且有一定效果。还有以口腔癌患者为对象，投予异维甲酸(50~100mg/mm2)以抑制二次性癌发生的报道，此系1991~2002年期间登记的病例，结果认为，低剂量(300mg/d)无改善存活率及缓解癌前状态的效果。由以上报道看来，异维甲酸作为口腔癌化学预防药的应用，在其副作用以及用量、用法上还须深入探索。另对，COX-2的抑制以及口腔癌细胞对EGF受体作用等方面也都出现了一些新的见解，均须进行深入研究。

三、β-胡萝卜素、维生素E与硒

流行病学认证，大量摄食含β-胡萝卜素的黄绿色蔬菜人群，其胃癌、肺癌发病率低，同时也开展了不少临床研究。口腔领域进行的以白斑病例为对象的小规模试验也观察到了可有一定的病变改善效果，但对原发、二次性致癌的预防效果尚不清楚。同样，又有V-E(800IU/d)对白斑有效的报道。然而，随后在中国进行的3万例大规模试验结果表明，补充β-胡萝卜素(15mg/d)确可使胃癌发病率减低20%，但在芬兰和美国的试验(补充β-胡萝卜素20 ~30mg/d)却显示反使肺癌危险率增加了20%~30%。另据最近的β-胡萝卜素临床试验统计报告称，投予组反比对照组呈现整体死亡率增高，而且心脏病和脑卒中的病死率亦显增加，遂使该项目研究组积极主张停用含有β-胡萝卜素的补充剂，甚至持坚决反对的态度。

流行病学调查提示，土壤中富含微量元素硒的地区死于癌症的人相对为少。在口腔领域也作了探索，尚未见明显的效果，不过有可使细胞性免疫增强的报道。不过，硒可向细胞内诱导超氧化物歧化酶等清除剂而发挥抑制DNA损伤的效果，因而犹有深入研究的必要。

另外，通过补充营养素以发挥化学预防效果可有下述4种方式：①多多益善，补充愈多，效果愈好；②在一定量的范围内效果增强，超过此量效果无变化；③超过一定量之后才见效果增强；④在一定量范围内效果逐渐增强，而超过此量则反呈危险性增加。因此，对于摄取量根本不足的人群给以补充自可出现一定的效果，而给已十分充足的人群再加投予，则非但没有效果反会出现副作用。所以，在进行临床试验时，做好对象人群评价是非常重要的。

四、COX-2抑制剂

随着正常黏膜细胞向白斑和癌病变演进，组织内COX-2表达亦增强。另据诸多研究提示，COX-2能增强具抗凋亡作用的bcl-2，使受损细胞延长生命，故有促进癌变的可能；还能促进花生四烯酸级联反应而增加使前列腺素生成炎症反应和局部免疫低下。在基础研究中，已取得包括口腔癌模型在内的良好效果，因此有希望成为化学预防药而备受瞩目。口腔领域的临床试验已有以白斑为对象的含嗽酮咯酸(ketorolac)研究，但未取得显著效果。由于理论上认为应该有效，积极研发出安全并可能长期使用的品种十分必要。

五、腺病毒

鉴于能从口腔组织、细胞中高频率查及p53抑癌基因突变，遂开始了以此为靶位的腺病毒(ONYX-015)的新研究。该病毒对消失了p53途径的细胞可呈特异性作用，能将此种细胞选择性地加以清除。有报道应用有此病毒的含嗽剂于白斑患者，结果10例中3例白斑消失，另有2例则取得了组织学的改善。这是一个崭新的探索方向，今后当进一步开展包括确定安
全性在内的复证试验。

六、姜黄素

姜黄素[curcumine, 1, 7-bis(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1, 6-heptadinen-3, 5-dione]是含于咖喱中的姜黄属郁金主成分的天然黄色色素，是姜黄(curcuma longa)根茎的干燥粉末，一般含姜黄色素约2.5%。它具有强力抗氧化作用和抗炎症作用，因而可以发挥抑癌效果。经口摄取后，在肠管上皮细胞中被还原成四羟基姜黄素而其抗氧化功能更加增强。亦即通过将活性氧摄进分子内而产生对组织损害的抑制，对因抑制磷脂酶A2、环加氧酶(含COX-2)和脂氧合酶(LOX)活性而抑制花生四烯酸的生成与代谢作用，而发挥对活性氧的细胞氧化应激或生成前列腺毒害的致癌起始作用，以及促进其致癌的预防效果。在其他方面，姜黄素还可通过对细胞周期控制蛋白的作用而抑制细胞生长，使停止于G2/M期，抑制c-Jun/AP-1、PKC、EGFR激酶、p185(neu)和MAP激酶等的活性而抑制细胞生长。另外，它还可在制约炎症反应的TNF信号传导系统上，通过抑制IκB磷酸化而抑制NFκB激活途径，抑制血管新生，诱导凋亡并进而阻碍DNA加合物的形成，抑制癌基因(c-myc、c-jun、c-fos)的表达，使GST活性上升，促进DNA修复等多重作用。

关于这方面的临床研究，目前仅止于Ⅲ期试验。印度学者报道以口腔癌前病变为对象(111例)，采用姜黄素提取物1.2g/d)混合于软膏内作病变局部涂抹，获得症状改善、病变缩小的良好效果。至于其安全性，有以晚期结肠癌为对象投予姜黄素提取物2.2g(相当于姜黄素180mg/d)，连用4个月而未发现任何问题的报道。
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