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第三章 鼻腔鼻窦粘膜炎症性反应及其转归
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发表：(2007-11-27 08:37);
最后修改:2007-11-27 08:37;
栏目：[诊疗消息]
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我们在第一章和第二章里，已经反复强调了这样的观点：鼻腔鼻窦的粘膜炎症用手术的方法是切不掉的。换句话说，内窥镜鼻窦手术不能直接治愈鼻腔鼻窦粘膜炎症，而是为粘膜炎症的良性转归创造必要的条件，例如：纠正解剖学异常，建立良好的通畅和引流，清除病变等等。鼻腔鼻窦本身粘膜炎症、特别是慢性炎症的良性转归需要经过长期的综合治疗来实现，尽管如此，仍然往往是终身性的。 患者今天来看门诊收住院，明天就进手术室的情况至今仍不罕见。一种错误的观点至今仍然困扰着部分鼻外科医生，他们甚至和一些患者一样，不明白为什么手术前要进行系统的药物治疗，为什么作了很满意的内窥镜鼻窦手术以后，鼻窦粘膜炎症仍旧不愈；为什么手术作完之后还要进行长期的局部处理和综合性治疗，为什么对不同类型的鼻窦炎要采取不同的治疗措施，为什么某些术后患者大量的粘稠或脓性的分泌物仍旧终年不断，甚至手术后1-2年之后由于粘膜的增生、变性或息肉生长需要再次手术。这样，他们在手术前向患者作出“手术可以治好鼻窦炎”的承诺落了空，使自己限于被动地位。 回顾以往的教科书和专著，对鼻腔鼻窦粘膜炎症仍旧缺少系统的论述。许多鼻外科医生对粘膜炎症的概念、分类、病理生理学及其转归过程了解甚少，因此在鼻窦炎手术治疗和药物综合性治疗之间形成了一个误区，而外科医生往往很容易地倾向并侧重手术。据此我们认为系统阐述和正确认识鼻腔鼻窦粘膜炎症对于内窥镜鼻窦手术的健康发展是非常必要的。 一．炎症的基本概念和定义 著明病理学家Stephenson指出炎症的经典定义是：“组织对各种损伤的局部生理反应”。炎症本身并不是一种疾病，经常是疾病的一种表现。炎症具有有利的作用，如对入侵微生物的消灭，从而阻止感染的扩散。但它也可引起疾病，慢性炎症导致的粘膜变性和纤维化可使组织变形，并永久改变其功能。从免疫学角度来分析，慢性炎症反应较急性炎症反应更具有临床重要性。 （一）慢性炎症的特点是： 1.以淋巴细胞、浆细胞和巨噬细胞等浸润为主（这些细胞均为免疫活性细胞）； 2.经常是原发的，但也可发生在急性炎症反复发作后； 3.肉芽肿样炎症是慢性炎症的特殊类型； 4.肉芽肿是上皮组织细胞的集聚； 5.可由于继发淀粉样变性而使病变变得复杂化。 姜泗长院士明确指出：从整体上来分析，慢性炎症反应是体液和细胞介导的免疫机制的表达。这是迄今为止对慢性炎症反应最精辟的阐述，使学者们对慢性炎症的认识提高到一个崭新的水平，也是对炎症反应的概念认识的更新，并进一步指导对炎症反应的相关研究和临床治疗。 炎症反应是诸多疾病的主要病理改变，耳鼻咽喉各部位处于呼吸道和消化道的起始部，在机体免疫防御系统中具有重要作用，因此，炎症性疾病变成为耳鼻咽喉科多种常见病和多发病的主要病理改变，特别是呼吸道的炎症反应是诸多呼吸道常见疾病（除肿瘤外）的最主要病理改变，如鼻炎、鼻窦炎、中耳炎、扁桃体炎和喉炎等的病理学改变都是炎症反应；近年来证实鼻息肉为局部微环境控制下的炎症性肿块，因此也属于炎症性病变的范畴。在这些疾病的发病中有的本身就是变应性和免疫性疾病，有的变应性和免疫性因素是其发病因素之一，有的在发病的某一环节或某一阶段有变应性和免疫性因素参与，从而说明免疫机制在炎症反应，特别是慢性炎症反应中的重要性。 二．呼吸道炎症反应的特点 在呼吸道炎症反应中，慢性炎症反应较急性炎症反应更具临床重要性，其具有两个重要的特点： （一）、上下呼吸道炎症反应的一致性 由于上、下呼吸道各部位是解剖学上是紧密相连的，炎症很少只局限于某一部位，多种实验和临床研究证实上、下呼吸道炎症反应具有一致性，并密切相关，如鼻粘膜的炎症常波及鼻窦粘膜或反之，而表现为鼻鼻窦炎（rhinosinusitis）；鼻鼻窦粘膜的炎症反应又可通过咽鼓管波及中耳导致非化脓性或化脓性中耳炎。更重要的是上呼吸道的炎症可波及下呼吸道，如炎症侵及鼻鼻窦和支气管则表现为鼻窦支气管综合征（sinubronchial syndrome），此综合征是指鼻鼻窦炎伴有支气管哮喘和肺部阻塞性疾病。上、下呼吸道的变应性炎症反应常同时存在，如变应性鼻炎和支气管哮喘；变应性炎症也可和感染性炎症同时存在，如支气管哮喘患者合并慢性鼻窦炎（有/无鼻息肉），而且临床上发现内窦镜鼻窦手术后，鼻鼻窦炎得到改善的同时支气管哮喘也得到一定程度的改善，表现为类固醇药物用量的减少或完全不依赖于类固醇药物，以及哮喘的急性发作减少等；有时是上、下呼吸道的感染性炎症同时存在，如支气管扩张患者中有小部分合并慢性鼻窦炎（有/无鼻息肉）。一项近年法国的前瞻性研究显示半数支气管扩张患者有鼻鼻窦炎（包括2例CT发现额窦真菌球），可以肯定慢性化脓性鼻鼻窦炎与支气管扩张有直接关系的是鼻窦和支气管分泌物培养中细菌相同，这类患者约占1/10。 在这些下呼吸道的炎症性疾病中最常见和最重要的是支气管哮喘，长期以来，支气管哮喘是不属于耳鼻咽喉科的诊疗范畴的，近年来，在国外这个传统的概念有了很大的改变，Gordon曾明确的指出支气管哮喘是耳鼻咽喉科医师应该特别重视的一种疾病，并再次强调支气管哮喘病理改变的实质是支气管粘膜的慢性炎症反应。有些学者建议将这些上、下呼吸道均有炎症反应的疾病称之为系统性呼吸道粘膜病（systemic respiratory mucosal disease），这类疾病一般属于难治性疾病，部分患者有基因倾向，常常需要进行综合治疗和定期随访。以上事实提醒耳鼻咽喉科医师在诊治上呼吸道炎症性疾病时一定要关注下呼吸道有无炎症性疾病。 (二)、变应性鼻炎、慢性鼻窦炎、鼻息肉病和支气管哮喘的联系 变应性鼻炎 变应性鼻炎和支气管哮喘的联系是多方面的，主要表现在以下7个方面。 1.流行病学方面：约1/3变应性鼻炎患者与支气管哮喘常同时或先后出现，部分患者先有鼻炎，数年后出现哮哮喘（约占 %），部分患者二病基本同时出现（约占 %），部分患者先有哮喘，而后出现鼻炎（约占 %），后者多见于儿童。此外，约2/3变应性鼻炎患者伴有下呼吸道粘膜高反应性（可用乙酰甲胆碱、组胺激发测出），这类患者较无下呼吸道粘膜高反应性的患者更容易发展为支气管哮喘，因此，当变应性炎症反应仅限于上呼吸道时，就应该采取积极和有效的治疗措施，可使绝大多数变应性鼻炎患者避免发展为支气管哮喘。 2.组织学方面：上下呼吸道的通过粘膜联接为一个整体，粘膜表面覆盖纤毛上皮，并有连续的基底膜。因此，上、下呼吸道任何部位接触变应原后，均可产生类似的反应。 3.生理学方面：数十年来以鼻肺反射（又称鼻支气管反射、鼻心肺反射）来说明上下呼吸道的生理学联系，这一反射由自主神经介导，传入神经为三叉神经，传出神经为迷走神经。当鼻和鼻窦粘膜上的三叉神经末梢受到刺激而兴奋时能反射性地引起支气管平滑肌的收缩，导致支气管内阻力增加和肺顺应性降低，甚至氧分压降低，而出现支气管哮喘的临床表现。 4.病理学方面：当上、下呼吸道存在炎症反应时其病理学改变也很相似，包括炎性细胞（嗜酸粒细胞、嗜中性粒细胞和肥大细胞等）的浸润程度，特别是嗜酸粒细胞的浸润程度。Louis等发现以炎性细胞浸润为特征的呼吸道炎症反应中，炎性细胞浸润程度与临床症状的轻重具有相关性。鼻和支气管粘膜的炎症反应是导致粘膜高反应性的直接原因之一。 5.免疫病理学方面：特应性个体吸入致敏的变应原后，首先在鼻腔局部导致抗原呈递细胞（antigen presenting cell,APC）和T淋巴细胞的激活，这些细胞游走到区域淋巴结，通过输出淋巴管在鼻腔和支气管粘膜内“定居”，此时上、下呼吸道粘膜处于相似的致敏状态下。因此二病都具有相同的速发反应和迟发相反应，以及对气传变应原的全身免疫反应。 6.临床学方面：呼吸道变应原激发试验是最能说明上、下呼吸道炎症疾病的临床学联系的，Fokkens 曾进行了两部分实验，第一部分为无支气管哮喘的花粉症患者，进行相关花粉变应原的支气管激发试验，发现炎症反应不仅局限于支气管粘膜，也发生于鼻粘膜，炎症反应的特点是嗜酸粒细胞浸润和白介素（interleukin,IL）-5表达增强，并伴有支气管和鼻功能降低。第二部分是无哮喘的常年性变应性鼻炎患者，以相关的常年性变应原进行鼻粘膜激发试验，除出现鼻粘膜的炎症反应外，支气管粘膜也有不同程度的炎症反应，表现为粘膜中嗜酸粒细胞数目增加，并与细胞间粘附分子（intercellular adhesion molecule,ICAM）、血细胞粘附分子（vascular cell adhesion molecule,VCAM）和内皮白细胞粘附分子（endothelial leukocyte adhension melecule,ELAM）表达相关，但未出现明显的肺功能（FEV1和呼出峰流值）改变。 7.治疗学方面：两病治疗途径是相同的，都是主要采用类固醇抗炎药物，治疗的关键是防止和减轻上、下呼吸道的变应性炎症反应。 鉴于以上七个方面的相同，可以说明为什么未控制的变应性鼻炎可合并支气管哮喘的加重，而适当、正确的变应性鼻炎治疗后哮喘也相应得到改善。当然两病也有明显地不同，主要是支气管哮喘的病理改变除了粘膜炎症反应外还伴有支气管平滑肌痉挛，但两病的相同点大大超过其不同点，因此，Simons提出：为了促进正确地再认识和治疗上、下呼吸道的炎症反应过程，建议将变应性鼻炎和支气管哮喘视为一个完整的疾病实体，命名为变应性鼻支气管炎（allergic rhinobronchitis）。 （三）、慢性鼻、鼻窦炎 临床上可以看到这样一种情况，鼻窦支气管综合征患者的鼻鼻窦炎或慢性鼻鼻窦炎反复发作对这些患者肺部的影响，比偶然患上呼吸道感染对健康人肺部的影响要严重得多；变应性真菌性鼻鼻窦炎（sllergic fungal nasosinusitis）和变应性支气管肺曲菌病（sllergic bronchopulmonary aspergilosis）具有相同的免疫学和组织学特征。需要行内窥镜鼻窦手术的慢性鼻鼻窦炎患者中至少1/10合并支气管哮喘（李源等），正确的诊断支气管哮喘患者的鼻鼻窦炎，并进行有效的治疗，可使70%~80%患者的鼻鼻窦炎和支气管哮喘都得到改善。所以鼻鼻窦炎症、支气管哮喘和其他肺部疾病常是密切相关的。 （四）、鼻息肉病 国外报道约半数以上的鼻息肉患者合并支气管哮喘，已知I型变态反应在鼻息肉的发病中不占重要地位，鼻息肉多见于皮肤试验阴性的50岁以上的支气管哮喘患者，其中相当一部分属于阿司匹林耐受不良鼻炎、鼻窦炎、鼻息肉和支气管哮喘，此综合征首先表现为鼻炎，鼻炎发病后5~10年出现鼻息肉和支气管哮喘，鼻息肉多为双侧、多发性；支气管哮喘性内因性，发作一般较重，曾有即刻引起呼吸困难而致死亡的报道，低血压和晕厥也可同时发生，如严重哮喘发作合并晕厥应考虑到阿司匹林哮喘的可能性。当鼻息肉形成和/或支气管哮喘发作后，既使停用阿司匹林或其他非类固醇抗炎药物也常无明显的效果。 现已知晓鼻息肉切除术并不增加支气管哮喘发病的危险性，也不会增加病情的严重性。 以上资料可以清础的说明鼻和支气管间存在着一种联系，即所谓的“鼻支气管网络（nasobronchial link）”其可能的联系机制是： 1.上呼吸道粘膜的炎症应答直接向下呼吸道漫延； 2.通过三叉神经和迷走神经反射，即鼻肺反射； 3.由于后鼻滴涕，脓性鼻分泌物和鼻分泌物中的炎性介质、细胞因子和嗜酸粒细胞所产生的强碱性颗粒蛋白直接被吸入下呼吸道； 4.炎性介质、细胞因子和嗜酸粒细胞产生的强碱性颗粒经血循环至下呼吸道。 三、鼻、鼻窦慢性炎症发病机理中的两个“恶性循环” 正常情况下哺乳类动物的细胞在适当的刺激下可产生多种细胞因子，是为细胞自稳机制的物质基础。I型变应性反应在变应原与IgE抗体相互作用导致肥大细胞脱颗粒和释放介质的同时，也激活了一些细胞，导致细胞因子的释放。细胞因子主要由T淋巴细胞产生，其他细胞，如上皮细胞、成纤维细胞、嗜酸粒细胞和中性粒细胞等也可产生细胞因子。细胞因子和介质、淋巴因子、生长因子和化学趋化因子一样具有生物学效应，是炎症过程中的主要促炎因子，主要有IL系列，此外，尚有r-干扰素（r-interferon,r-IFN）、肿瘤坏死因子（ tumour necrose factor,TNF）等，近年来发现集落刺激因子（ colony stimulating factor,CSF），包括粒细胞（ granulocyte,G）-CSF、巨噬细胞（ macrophage,M）-CSF和粒细胞巨噬细胞（ granulocyte-macrophage,GM）-CSF，这些细胞因子可进一步使多种炎性细胞（嗜酸粒细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞和肥大细胞等）向呼吸道粘膜中趋化和移行，并再次引起肥大细胞脱颗粒和释放介质，因此，将肥大细胞视为前炎性细胞（ proinflammatory cell）。 既往对嗜酸粒细胞的认识有两种错误的概念，其一是认为炎症反应中的嗜酸粒细胞浸润是变应性炎症反应的表现，其二是嗜酸粒细胞是变应性炎症反应的结果，具有缓和和限制炎症反应的作用。现在看来这二观点是不正确的，至少是不全面的。在变应性鼻炎和非变应性鼻炎、变应性支气管哮喘和非变应性支气管哮喘（如阿司匹林哮喘）中嗜酸粒细胞浸润都是炎症反应的基本病理改变。嗜酸粒细胞也能产生细胞因子，如IL-4,5和GM-CSF等，是为嗜酸粒细胞的自分泌过程；嗜酸粒细胞能产生强碱性蛋白颗粒，如嗜酸粒细胞阳离子蛋白（eosinophil cationic protein,ECP）和主要碱性蛋白（ major basic protein,MBP）等，其具有很强的细胞毒性和神经毒性，在炎症过程中能诱导肥大细胞再次脱颗粒和导致上皮损伤等，损伤的上皮细胞又进一步产生多种细胞因子，如此形成炎症过程中的第一个“恶性循环”。 病变局部（鼻分泌物和支所管灌洗液中）和血清中ECP和MBP等的水平升高是嗜酸粒细胞活化的特异性标志，特别是鼻分泌物和支气管灌洗液中的ECP和MBP等的水平反映了嗜酸粒细胞的活化程度，呼吸道炎症性疾病经治疗后，如临床症状已消退或基本消退，但鼻分泌物和支气管灌洗液中ECP和MBP等仍处于较高水平时，应继续用药，如过早停药极大可能会导致症状的再现或疾病的复发。并发现ECP和MBP等的升高早于临床症状的加重或复发，且此时进行相关功能检查（如声纳鼻测量法、前鼻测压法和肺功能检查等）尚无明显的异常。 炎症反应的结果是导致呼吸道的通气和引流障碍、粘液纤毛清除功能破坏和病原菌（病毒、细菌或真菌等）的侵入。由于病原菌的入侵更加重了通气和引流障碍，进一步破坏粘液纤毛清除功能，如此形成了炎症过程中的第二个“恶性循环”。 炎症反应 病原菌入侵 通气和引流障碍 粘液纤毛清除系统结 构与功能受损 粘液排出受阻 分泌物流变学与性质 的病理学变化 粘膜表面酸碱度变化 这二个“恶性循环”可以结合慢性鼻窦炎的发病机理进行具体的阐述。鼻和鼻窦粘膜的慢性炎性反应（也包括鼻和鼻窦的解剖异常）可导致窦口鼻道复合体阻塞，当窦口阻塞后常易合并病原菌（病毒、细菌和真菌）感染，同时粘液纤毛清除功能发生病理性改变，如此造成窦腔内环境异常，表现为： 1窦内氧张力下降，造成窦内低氧环境； 2分泌物潴留； 3分泌物性状改变，pH值改变，蛋白质和葡萄糖水平增高，粘稠度上升。 上述结果为病原微生物创造了适宜的生长环境，病原微生物的感染又加重了粘液纤毛清除系统的病变，并进一步加重了窦口的阻塞，由于窦内细胞因子和MBP等水平升高加重了炎症反应和产生上皮损伤，因此，以上各环节是相互影响、互为因果，导致了窦内炎症反应的进行性加重。 如果这一循环不能及时被打断，则临床上表现为慢性鼻窦炎。窦口鼻道复合体病变和解剖异常仅在发病之初起重要作用，而此时起重要作用的则是粘膜的炎症反应。由此可以强调这样一个重要的问题：以解决窦口鼻道复合体阻塞为主的内窥镜鼻窦手术虽然在鼻鼻窦的治疗中占重要地位，但主要是解决鼻窦的通气和引流，是为炎症的良性转归创造条件。而对鼻窦粘膜的炎症反应则必需采用相应的抗炎治疗和恢复粘液纤毛清除功能的粘液促排剂，由此可看出综合治疗在鼻窦炎治疗中的重要性，手术和综合治疗缺一不可。 四、呼吸道炎症的病理学 炎性细胞浸润、粘膜肿胀、组织水肿是呼吸道炎症反应的主要病理学改变。 （一）、粘膜上皮 吸入的花粉粒是否能穿透鼻粘膜上皮，各学者观察的结果并不一致，有学者报道花粉粒能穿透家兔和豚鼠的鼻粘膜上皮，另有学者报道这种现象仅见于已被致敏的动物，并指出鼻粘膜纤毛运动是抑制花粉粒穿透鼻粘膜的第一步。Wihl等观察 18例季节外无症状的花粉症患者，于花粉变应原激发前后取下鼻甲组织作光镜和扫描电镜观察，未发现纤毛破坏和花粉粒穿透鼻粘膜上皮的现象。花粉粒是否穿透鼻粘膜上皮对致敏过程来说可能并不重要，因为花粉变应原的有效成份在吸入花粉后于数分钟内浸出于分泌物中，导致一系列局部致敏过程。此外，炎症性呼吸道粘膜上皮细胞间连接可能不够紧密，用卷棉子涂擦鼻粘膜，常年性鼻炎和花粉症患者较健康者可得到较多的脱落细胞，基于以上研究结果，认为呼吸道变应性炎症反应仅引起粘膜上皮的微小改变，所以形态学研究，包括扫描电镜观察对进一步探讨意义不大。 与变应性鼻炎和花粉症相比，慢性鼻鼻窦炎的鼻窦粘膜上皮有明显的损伤，这是由于嗜酸粒细胞活化释放出MBP的缘故；同时损伤的粘膜上皮可释放更多的细胞因子等，促进了鼻窦粘膜的炎症反应的逐步加重。 下呼吸道的炎症反应特点是上皮细胞脱落和痰中可查出上皮碎屑，Schorn等认为上皮细胞的破坏和脱落可能与下呼吸道较上呼吸道分泌物中的乳酸脱氢酶水平升高有关。Mygind和Bretlau作支气管粘膜上皮电镜观察证实有纤毛破坏或柱状上皮细胞脱落。并指出这些与上呼吸道粘膜上皮不同的改变可能与支气管收缩和粘稠分泌物积存所产生的对上皮细胞的压力有关。 （二）、基底膜 曾有报道支气管哮喘患者支气管基底膜增厚，电镜观察基底膜分为两层，即双膜和结缔组织膜，支气管哮喘患者主要是结缔组织膜增厚。基底膜增厚是由于免疫反应发生于基底膜。但上呼吸道炎症反应中基底膜是否增厚尚无一致结论，有学者报道无增厚，甚至有报道花粉症患者基底膜变薄，并有断裂（Connell）。Mygind等对16例常年性鼻炎和16名健康志愿者的鼻粘膜病理学进行对照观察，发现鼻炎组不同标本的基底膜厚度不同，同一标本不同部位其增厚的程度也不同，但患者组与对照组间没有发现质的不同。 （三）、炎性细胞浸润 包括嗜酸粒细胞、嗜碱细胞、中性粒细胞、浆细胞和巨噬细胞等，在不同病种、同一病种的不同病期或不同患者中主要浸润细胞可能不同，更多的是以中性粒细胞和嗜酸粒细胞浸润为主。目前对粘膜炎症反应的研究中人们对嗜酸性粒细胞功能的兴趣更为集中，因为几乎全部患者的呼吸道粘膜中均有不同程度的嗜酸粒细胞浸润。嗜酸粒细胞可通过“旁分泌”和“自分泌”过程产生的介质和细胞因子而趋化、移行，并延长其在组织中的生存期，此过程主要包括肥大细胞和嗜碱细胞释放的嗜酸粒细胞趋化因子，上皮细胞和成纤维细胞释放的IL-3,4,5、G-CSF和GM-CSF以及嗜酸粒细胞本身释放的IL-3,5和GM-CSF等。 鼻和支气管变应原激发后十数分钟嗜酸粒细胞自骨髓迁徒到血管中，并在血管周围可见到嗜酸粒细胞浸润。Wihl等报道变应原鼻粘膜激发后1小时可在鼻分泌物中查到嗜酸粒细胞，鼻和支气管分泌物涂片嗜酸粒细胞检查较组织中嗜酸粒细胞检查更具诊断准确性，且因其为无创性，临床应用极广。组织中嗜酸粒细胞的分布并不均匀，具有“区域性”，检查结果受取材部位的影响，结果变异较大。支气管哮喘患者有时在支气管粘液中可见Charcot-Leyden晶体，一般认为这是嗜酸粒细胞崩解后的产物。 炎症反应的呼吸道粘膜中浸润的中性粒细胞和嗜碱细胞也能释放细胞因子，如前者可释放前列腺素和15-羟基廿碳四烯酸（ ,15-HETES），后者可释放类胰蛋白酶（）等，也具有很强的促炎作用。 （四）、血管 血清成分，如白蛋白可于健康人鼻分泌物中检测到，花粉症患者发病季节鼻分泌物中白蛋白中度增加，约较健康人高出2倍，鼻息肉患者鼻分泌物中白蛋白水平明显升高，约为健康人的10倍。血清成分自血管进入鼻分泌物中，要通过两个屏障，即血管屏障（血管内皮细胞和基底膜）和鼻粘膜上皮屏障（上皮细胞和基底膜）。 已致敏的家兔鼻内吸入花粉后鼻粘膜血管的超微结构的改变是：血管扩张、血管通透性增加，从而形成组织水肿，由于血管内皮和粘膜上皮通透性增加，可使循环抗体和炎性细胞自血管内到达组织和分泌物中，后者形成炎症反应中的炎性细胞浸润，前者作为防御吸入微生物、变应原和其他“异已”物质的前哨，是机体的免疫防御机制之一。 动物过敏反应（anaphylactic reaction）中血管有明显的改变，以阻力血管（小动脉）收缩、容量血管（小静脉和静脉窦）扩张为特征。呼吸道炎症反应粘膜的血管的改变有3种：1阻力鼻管收缩、容量血管扩张导致粘膜肿胀；2阻力血管和容量血管皆扩张，导致粘膜充血；3阻力血管和容量血管皆收缩，导致粘膜贫血。 （五）、.组织液 组织液量增加时导致粘膜水肿，是上下呼吸道炎症反应，特别是变应性炎症反应的主要表现之一，然而花粉症和常年性变应性鼻炎患者鼻堵塞的原因并非以粘膜水肿为主，而是阻力血管收缩、容量血管扩张而致的粘膜肿胀更为重要。当吸入致敏的变应原后鼻堵塞可于数分钟内出现，应用减充血剂滴鼻后鼻堵塞可于数分钟内缓解，而粘膜水肿的改变是不会如此迅速的。 Ingelstedt等指出由于红细胞在血管内凝聚和缺氧等造成的血管周围水肿可见于各型的组织损伤，当然也包括呼吸道粘膜的炎症反应性病变。 （六）、腺体和杯状细胞 杯状细胞为单细胞粘液腺，其中有发育很好的高尔基器，充满粘液原颗粒的杯状细胞表面突出，细胞核被压向基底部，当粘液排出后，细胞内的高尔基器又合成新的粘液。花粉症和常年性变应性鼻炎患者鼻粘膜和支气管哮喘患者的支气管粘膜上皮中杯状细胞数目增多，甚至可达上皮细胞总数的1/3~1/2。Messerklinger等指出变应性炎症反应时呼吸道粘膜腺体和杯状细胞分泌亢进，并可能有分泌细 胞的增生。 四．鼻炎 鼻炎是指鼻腔粘膜的炎症反应，其特点是具有下列2个或2个以上症状或体 征：鼻粘膜充血、鼻塞、鼻痒、喷嚏、鼻溢液。 鼻炎为常见病，可以说没有人一生中没有患过鼻炎。此病可单独存在，更多的情况下与鼻窦炎同时存在，称为鼻鼻窦炎；某些患者可合并下呼吸道炎症性疾病。 鼻炎有不同的分类，1997年出版的〈鼻科学〉将鼻粘膜炎症性疾病按照鼻粘膜急性炎症、单纯性慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、萎缩性鼻炎、干燥性鼻炎、干酪性鼻炎、鼻变态反应、鼻部特种感染等几个方面来论述，但是没有提到关于鼻炎分类的问题，从书写的格式看，似乎这就是对鼻炎的一种分类方法。无论在国际还是国内，目前对鼻炎统一的分类标准。我们推荐下列分类（1994年），即将鼻炎分为三大类： 1.变应性炎症：分为季节性变应性鼻炎（花粉症）和常年性变应性鼻炎。 2.感染性：分为急性鼻炎（普通感冒）和慢性鼻炎，其中慢性鼻炎又分为非特异性（慢性单纯性鼻炎和肥厚性鼻炎）和特异性（如鼻结核、鼻梅毒和鼻白喉等特种感染类）。 3.其他类炎症：包括非感染性和非免疫性鼻炎（血管运动性鼻炎），又名特发性鼻炎（idiopathic rhinitis）；非变应性鼻炎伴嗜酸粒细胞增多综合征（non-allergic rhinitis with eosinophilia syndrome,NARES ）；职业性鼻炎；内分泌性鼻炎（如妊娠性鼻炎和甲状腺功能减退导致的鼻粘膜改变等）；药物性鼻炎；刺激性鼻炎；精神情绪性鼻炎；萎缩性鼻炎和结构性鼻炎（structural rhinitis，因鼻中隔偏曲、鼻生理周期改变所致的鼻粘膜炎症反应）等。 根据姜泗长院士对慢性炎症反应与免疫学关系的阐述，感染性鼻炎中的特异性感染，如鼻结核、鼻梅毒等是以细胞介导的免疫机制的表达为主外，其他均以体液介导的免疫机制的表达为主。 这一分类中将慢性鼻炎列入感染性一类中并不十分恰当，但较全面，便于进行鉴别诊断，在临床上尚有其应用价值。 变应性鼻炎的几个重要问题 1.速发性鼻炎症状和慢性进行性鼻炎症状：速发症状包括鼻痒、喷嚏和水样鼻分泌物，是鼻粘膜中IgE依赖性肥大细胞活化的结果，肥大细胞释放的介质包括预成的（颗粒衍性的）介质，如组胺、类胰蛋白酶等；以及新形成的（膜依衍生的）介质，如白三烯（leukotrienes,LT）B4、C4和前列腺素（prostagladin,PG）D2，以及脂质衍生的介质，如血小板活化因子（platelet-activating factor,PAF）等，这些介质的生物学特性包括血管扩张和血管通透性增加，从而引起鼻堵塞，也可使腺体分泌增加，而导致鼻分泌物增多。介质（特别是组胺）可兴奋传入神经，导致轴索反射和神经肽（如P物质和神经激肽A）的释放，其具有进一步促进肥大细胞脱颗粒和释放介质的作用。 变应性炎症反应的鼻粘膜中有炎性细胞的浸润，包括淋巴细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱细胞和中性粒细胞等，T淋巴细胞可产生IL-3,4,5和GM-CSF，IL-4可通过促使B淋巴细胞成熟而促使肥大细胞再次脱颗粒和释放介质，IL-4也能促进内皮血管细胞粘附分子（vascular cell adhesion molecule,VCME）-1的高表达，后者与IL-3,5和GM-SCF共同作用，进一步趋化嗜酸粒细胞，并延长其在组织中的生存期,也能释放LTC4，而导致粘液性分泌物和鼻粘膜充血，从而在临床上表现为慢性进行性鼻炎症状——鼻堵塞、嗅觉减退或消失和鼻粘膜高反应性。 速发性鼻炎症状治疗上抗组胺药和鼻腔局部应用类固醇药物均有效；慢性进行性鼻炎症状主要由变应性炎症反应导致，治疗上鼻腔局部应用类固醇药物最有效。 2.预激反应（priming reaction）：当对花粉症患者反复应用致敏的花粉变应原进行鼻粘膜激发试验时，达到出现阳性反应的花粉量可逐渐明显减低，即变应原连续激发可导致的特异性鼻粘膜反应阈降低，此即预激反应。Connel对花粉症患者进行相关花粉变应原的鼻粘膜激发试验，并观察进入鼻腔的花粉量与出现鼻部症状的关系，发现：患者如暴露于致敏花粉中一日，并不产生任何鼻部反应，或仅有极轻微的反应；如连续暴露于致敏的花粉中则产生明显的鼻部症状，当继续应用致敏花粉进行鼻粘膜激发，产生鼻部症状所需的花粉量逐渐减少，连续激发到第10天，产生鼻部症状所需的花粉量仅为第1天的1/60，而如此低的花粉量在第1天根本不能引起任何鼻部症状。如激发试验的间隔期延长到1`周后，预激反应可消失，预激现象的产生是与多次激发后炎性细胞向鼻粘膜的移行，所产生的鼻粘膜炎症反应有关，因为炎症反应的粘膜具有高反应性。临床上花粉症患者在花粉季节中由于对花粉的预激现象，即使是暴露于极低量的花粉中也可产生明显的临床症状，这一现象提示我们在进行鼻腔局部应用类固醇药物抗炎治疗时应在花粉季节到来前早期干预的重要性，即提倡花粉症的抗炎治疗应开始于季节前两周，并持续到季节过后两周。 3.药物治疗：变应性鼻炎的治疗包括4个方面：即避免接触变应原、药物治疗、免疫治疗和其他（如P物质耗竭剂、筛前神经或翼管神经切断或电灼术、激光、冷冻、微波治疗等），尽量减少与致敏变应原的接触是首要的，不论应用何种治疗都应该作到这一点；免疫治疗适用于合并支气管哮喘的患者和伴有持续性咳嗽的患者，免疫治疗中配合进行药物治疗是不可少的。以上4种治疗方法中应以药物治疗为首选，这是因为：1临床证实药物治疗能有效的控制鼻炎的症状；2近年来药物的品种更增多，也更加安全和有效。 变应性鼻炎的临床表现是由于鼻粘膜内被激活的多种细胞释放介质和细胞因子等引起的，治疗应针对介质和细胞因子等对终未器官的作用，或是减少炎性细胞在鼻粘膜中的聚集，从这个观点上来看，主要的治疗药物有两种，即抗组胺药和鼻腔局部应用类固醇药物。应根据患者的症状、体征和本病的病理生理过程选择不同的药物。联合用药或交替用药较长期单一用药有更好的效果。 抗组胺药自1946年问世以来，临床应用已逾半个世纪，他们是一组化学结构上不相关的化合物，但具有相似或相同的竟争拮抗H1受体的药理特性，根据有无镇静和嗜睡的不良反应将其分为两个不同的代。大多数第一代抗组胺药能通过血-脑屏障，故镇静和困倦副作用明显，尚有抗胆碱能、止吐和局部麻醉作用，当镇静或抗胆碱能等副作用限制了第一代抗组胺药的应用时可选用第二代抗组胺药，后者基本没有上述副作用。研究表明第一代抗组胺药除镇静副作用外，还会引起认知方面的损害，影响儿童或成人的许多日常安全行为的能力，如降低驾使汽车、操作机器的能力，降低记忆力和注意力，长期应用可使学习成绩下降，由于这些副面影响可使患者产生对治疗效果的不满意。但第一代抗组胺的优势是药价低、抗组胺作用肯定、未见心脏并发症。某些第二代抗组胺药，如特非那丁、阿斯米唑已有少见的、严重心脏毒性的报道，表现为心电图QT间期延长、尖端扭转性室性心动过速，甚至死亡，引起学者们的普遍重视；并提到与酮康唑、伊曲康唑和红霉素相互作用的危险性，此种严重反应多见于用药严重过量的患者，先天性QT间期延长的患者应慎用。 一些无镇静作用的抗组胺药被证明能调节嗜酸粒细胞、上皮细胞的相互作用，并能减少ICAM-1在上皮细胞的表达，但这些研究主要是在体外进行的，还需要更多的资料验证。 目前已认为有第三代抗组胺药问世，其能更有效的提供抗组胺作用，而无镇静和困倦作用，无抗胆碱作用，不影响认知和注意力，不产生心脏毒性。为第二代抗组胺药的代谢产物，包括fexofenadin，为特非那丁的代谢产物；有学者将氯雷他定和azelastine（鼻腔局部应用剂）等也列入第三代内。 局部应用类固醇药物治疗呼吸道变应性和非变应性疾病已有近40年的历史，基础和临床研究均证实其有效性、安全性（包括全身和用药局部副作用极轻微或无）和无耐药性，其可在炎症反应的不同阶段发挥抑制炎症反应的作用，能降低血管通透性，减低腺体对胆碱能刺激的反应，并有干预花生四烯酸代谢的作用，从而减少了介质的产生和释放；能阻止激活的T淋巴细胞的增殖和Th2细胞因子（IL-4,5）的合成，降低了多种细胞（上皮细胞、巨噬细胞和成纤维细胞等）产生细胞因子的速度，抑制嗜酸粒细胞和嗜碱细胞向炎症局部的移行和趋化，也能稳定粘膜上皮屏障和血管内皮屏障，降低刺激受体的敏感性，从而过得到良好的治疗效果。与全身应用类固醇药物不同，局部应用不仅与全身应用一样对变应原激发后的迟发相反应有抑制作用，对速发反应也有抑制作用，因而可作为预防用药。 已证实用药后鼻粘膜中嗜酸粒细胞的数目减少，鼻灌洗液中嗜酸粒细胞活化的标志物（ECP和MBP等）水平降低。节季前用药可抑制上皮内嗜酸粒细胞和肥大细胞的聚集和趋化，使浸润的炎性细胞数目减少，IL-4,5、TNF、GM-CSF降低，内皮血管细胞粘附分子（VCAM）表达减少，从而抑制了炎性细胞向鼻粘膜的移行和趋化，达到预防用药的目的。 现在我们可以回答这样一个问题：鼻腔局部应用类固醇药物是利？是弊？答案是肯定的，在正确用药的情况下有利、无弊，这是因为：1疗效可靠，全身吸收少或基本无吸收，安全性高：2对下丘脑-垂体-肾上腺轴功能无抑制作用；3儿童和青少年长期、持续应用数年，没有资料显示对其成人后的最终身高有影响；4鼻腔局部副作用极轻微，且少见。 鼻腔局部应用类固醇药物有数种品牌，虽然在剂量、疗效和全身利用度等方面有些差别，但总的说来均可得到良好的治疗效果。适用于轻、中、重各型变应性鼻炎，也适用于儿童和青少年变应性鼻炎。 由于抗组胺药有快速缓解症状的效果，而鼻腔局部应用类固醇药物起效时间在24~72小时，需要定期规律的应用才能达到更理想的抗炎作用，对眼部症状无效，因此，治疗之初可考虑鼻腔局部应用类固醇药物与无镇静作用的抗组胺药两种同时应用数日，以达到起效快的效果。但目前已有的资料显示两种药物联合应用长期效果并不优于单独应用局部类固醇药物。 五．慢性鼻窦炎 慢性鼻窦炎是常见病，近20年来临床研究主要是针对其发病机理和病理生理学改变。既往认为感染、变态反应和窦口鼻道复合体阻塞是慢性鼻窦炎的病因，但已知I型变态反应在发病中并不起主要作用，病毒和细菌感染似乎也无重要意义，因为抗生素和抗病毒药物不能治愈慢性鼻窦炎；窦口鼻道复合体阻塞可行内窥镜鼻窦手术，虽然大部分病例可以得到良好的治疗效果，但并非所有病例均能通过手术并配合药物治疗而达到治愈。学者们从而提出了一个新概念，即真菌免疫学在病因和发病机理中的作用，设想慢性鼻窦炎和鼻息肉病患者对鼻腔内真菌分屑产生免疫应答反应，真菌侵入嗜酸粒细胞浸润的鼻窦粘膜内积存的粘液中，给于嗜酸粒细胞以信号，使嗜酸粒细胞迁移到粘液中，并活化和释放出MBP和FCP等，此过程可能是通过IL-5而介导的，MBP作用于鼻窦粘膜可导致上皮损伤，从而发生鼻窦炎。国外资料已证实真菌存在于绝大多数人（90%以上）的鼻窦中，包括健康人和慢性鼻窦炎患者。但还不清楚为什么只有一部分患者会呈现出对真菌的超敏反应性。 对慢性鼻窦炎发病和真菌免疫学相关性研究始于1981年，Millar报道在组织病理学上与变应性支气管肺曲菌病相似的鼻窦病变。1983年 Katzenstein等把组织病理学上表现为鼻窦中含嗜酸粒细胞性粘蛋白、 Charcot-Leydon结晶和曲霉菌丝碎片的鼻窦病变称为变应性曲菌性鼻窦炎（allergic aspergillus sinusitis,AAS）。以后发现多种真菌可在粘蛋白中生长，特别是毛霉菌属和青霉菌属，从而命名为变应性真菌性鼻窦炎（allergic fungal sinusitis,AFS）,并认为其免疫机理是IgE介导的I型变态反应和免疫复合物介导的III型变态反应。嗜酸粒细胞释放的MBP和ECP在发病中也起到重要作用。 1998年Manning等根据自已的临床资料结合文献复习，认为AFS是真菌抗原触发的，可测出真菌特异性IgE、IgG抗体，并包括嗜酸粒细胞炎性介质在内的免疫介导的炎症反应。通过20年的研究AFS已被广泛接受为一种疾病实体，即对真菌超敏反应所致的嗜酸粒细胞性鼻窦炎。 1999年 Ponikau等报道慢性鼻窦炎患者中真菌培养阳性率为96%，手术患者鼻窦内嗜酸粒细胞集团（eosinophilic cluster ）发现率为96%，组织学证实的嗜酸粒细胞集团占81%。基于这些发现，建议将AFS定名为嗜酸粒细胞性真菌性鼻窦炎（eosinophilic fungal rhinosinusitis,EFRS ）。Braun采用 Mayo医院真菌培养技术，观察慢性鼻鼻窦炎有/无鼻息肉患者90例，手术标本进行光镜和电镜观察，发现真菌培养阳性率为92%，平均每侧可培养出真菌3.2种，嗜酸粒细胞集团阳性率为94%。Moinar-Gabor的研究也得到相似的结果。学者们并相继报道了组织学上相似于AFS或EFRS，但查不到真菌菌丝的病例，命名为嗜酸粒细胞粘蛋白性鼻窦炎（eosinophikic mucin rhinosinusitis,EMRS ），Ferguson认为其为独立的临床疾病实体，他复习文献AFS患者418例，EMRS 40例；自已资料AFS 13例，EMRS 29例，发现两病的要区别在于： 1.AFS较EMRS 就诊年龄更为年轻，分别为30.7岁和48.0岁。 2.EMRS 合并支气管哮喘多于AFS，分别占93%和41%。 3.阿司匹林耐受不良EMRS 多于AFS，分别占50%以上和13%。 4.EMRS均为双侧鼻窦病变，AFS双侧病变占55%。 此外在是否合并变应性鼻炎和IgG1、IgE水平两者也有明显不同（相同之处 是两者均有鼻息肉），因此认为AFS与EMRS有明显的临床不同和免疫学不同，指出AFS是易感个体对真菌超敏反应而致的鼻鼻窦局部变应性反应，EMRS可能是全身免疫学调控的紊乱而致的鼻鼻窦疾病。 综上所述，在这一课题中有很多问题困惑着耳鼻咽喉科医师，首先命名上存在着混乱，AFS、EFRS和EMRS究竟是同一个疾病，还是不同的几种疾病，抑或是同一疾病的不同阶段。这方面的资料北美报道较多，澳洲和欧洲也有报道，国内至今未见报道，现已知晓四川、云南、广州等地同仁已计划进行这方面的临床研究，希望研究成果能阐明一些基本问题 ，并对未来慢性鼻窦炎的诊断和治疗带来新的进展。 六．支气管哮喘 这是耳鼻咽喉科医师应该特别关注的一个疾病。这一重要的概念是Gordon于1996年提出的。既往认为支气管哮喘的实质是支气管平滑肌痉挛，且其诊治属呼吸内科范畴，近年来对支气管哮喘的认识有了质的改变，首先证实了支气管哮喘病变的实质是慢性炎症反应，其可导致支气管的高反应性、粘膜水肿、平滑肌痉挛、粘液性分泌物分泌亢进且排出困难；其次由于对上下呼吸道炎症一致性的认识，明确了支气管哮喘不仅与变应性鼻炎密切相关，与慢性鼻鼻窦炎和鼻息肉也有相关性。在鼻科就诊的变应性鼻炎、慢性鼻鼻窦炎和鼻息肉患者中，支气管哮喘常因被忽略而漏诊，致使个别慢性鼻鼻窦炎合并支气管哮喘的患者的诊治辗转于三个临床科室。慢性鼻鼻窦炎的患者就诊于耳鼻咽喉科，是为了行内窥镜鼻窦手术，支气管哮喘的患者就诊于呼吸内科或变态反应科，是为了行特异性免疫治疗。这其中最主要的原因之一就是耳鼻咽喉科医师对支气管哮喘缺乏应有的基本知识。因此，如何正确的诊断和治疗哮喘就成为鼻科医师义不容辞的责任。 遗传和环境因素在支气管哮喘的发病中占有重要性，按Gell和coombs的分类支气管哮喘属I型变态反应，具有遗传因素的特应性个体对支气管哮喘的发病具有易感性：环境因素在发病中的重要性不可忽视，据美国统计，约2/3的患者生活在有严重空气污染的地区。此外，病毒和细菌感染、运动和紧张、冷空气刺激、鼻鼻窦炎和内分泌失调等都可能成为支气管哮喘发作的诱因。家族中父母一方有支气管哮顺喘史者，其子女约1/4将发展为哮喘。但遗传和环境因素相互作用导致支气管哮喘的确切机理尚未完全阐明，可以认为支气管哮喘的发病取决于这些因素与特定基因相互作用的结果。 近年来一个普遍被认识的重要问题——全球性变应性呼吸道疾病流行增加，这种流行增加的趋势近20年来特别明显，这与工业化的进程、人民生活水平提高和某些未知因素有关，其中一个重要的因素是陈腐性燃料燃烧引起的空气污染，很多学者已证实在空气污染、肺部感染和呼吸道变应性疾病之间有明显的联系。但是却很少注意到空气污染在诱导变应性状态的作用，由柴油机排出的微粒（芳香烃化合物）吸入后可由于免疫应答的改变而产性变应性抗体，从而改变了变应性疾病的临床表达。在工业发达国家支气管哮喘流行增加高于发展中国家，成人支气管哮喘是如此，儿童的流行增加更明显。Lynch等报道都市儿童支气管哮喘的流行（5.8%）3倍高于农村（1.8%），所以，儿童变应性鼻炎和慢性鼻鼻窦炎患者更应关注是否合并支气管哮喘。 支气管哮喘的诊断并不困难，任何不明原因的发作性喘鸣，伴有频发的咳嗽和呼吸困难（特别是夜间的咳嗽和呼吸困难），并有明显的哮喘发作诱因者均应考虑到支气管哮喘的可能性，下列2点有助于哮喘的诊断： 1特应性个体有个人或家族变应性疾病史，如花粉症和变应性鼻炎、湿疹、荨麻疹或分泌性中耳炎等，对多种变应原皮肤试验呈阳性反应。但支气管哮喘也可发生于皮肤试验阴性的非特应型个体，即所谓内因性哮喘。 2典型的支气管哮喘表现为广泛的支气管狭窄，病变为可逆性。发作时呈呼气性呼吸困难，肺部检查可闻及哮鸣音。痰涂片可查到较多的嗜酸粒细胞，有时可见Charcot-Leyden晶体或Curschmann螺旋。根据肺功能检查可将支所管哮喘分为三度，以正常值为基线，第1秒用力呼气量（forced expiratory volume in 1 second,FEV1）如增加<20%、20%~40%、>40%分别提示为轻、中、重度哮喘。必要是行影像学检查，为明确诊断一般无必要行支气管镜检查。 支气管哮喘的治疗原则是控制环境、抗炎治疗和对患者进行卫生宣传教育，抗炎治疗包括药物治疗和免疫治疗（减敏治疗），后者作为支气管哮喘的常规治疗手段，以减轻呼吸道粘膜的炎症反应，从而可减少类固醇药物的用量，如抗炎治疗得当，几乎可以控制所有哮喘患者的发作。药物治疗主要有以下6类：1类固醇药物：在治疗过程中具有举足轻重的作用，是控制炎症反应的最有效药物之一，口服类固醇药物能阻断迟发相反应，其机理是抑制IL-4表达、阻止花生四烯酸转变为前列腺素和白三烯；并可减轻粘膜水肿，用于控制支气管哮喘急性发作，可减低死亡率，减少近期（10日内）复发；气管内局部应用的类固醇药物有良好的抗炎治疗效果，不仅可阻断免疫反应的迟发相，对速发反应也有抑制作用，可继口服类固醇药物病情稳定后较长期应用，从而避免了因长期口服类固醇药物而带来的副作用，如骨质疏松、糖耐量减低、感染、骨和十二指肠溃疡、儿童长骨生长减慢和促进动脉硬化等。2b-受体激动剂：可快速控制支气管平滑肌痉挛，吸入剂型效果更好。3粘液溶解剂或粘液促排剂：如碘化钾、桃金娘科植物油提取物、沐舒坦等，可使粘稠的支气管分泌物变得稀薄而易于咳出。4抗组胺药：Koh指出有些非镇静性抗组胺药，如氯雷他定对支气管哮喘也有缓和的改善作用，可能与某些抗组胺药具有拮抗细胞间粘附分子（intercellular adhesion molecule,ICAM）的作用有关，实验证明ICAM在变应性炎症浸润的嗜酸粒细胞、嗜碱细胞和淋巴细胞的表面表达增强，如应药物封闭相应的粘附分子，则能有效的抑制嗜酸粒细胞等的浸润，减轻变应性炎症反应。5肥大细胞稳定剂：包括色甘酸钠和尼多克罗（nedocromil）后者为口服剂，作用较前者强10倍，包括阻断肥大细胞脱颗粒、释放介质，减少局部刺激性轴索反射，对抑制速发反应的效果良好。6茶碱类：此类药物可抑制磷酸二酯酶的活性，增加儿花酚胺的合成与释放，从而提高环磷酸腺甙的水平，使支气管扩张，氨茶碱是最常应用的一种。 当患者哮喘急性发作或急症抢救时应请呼吸内科会诊，多科共同处理。 七．真菌性鼻窦炎 真菌性鼻窦炎（fungal sinusitis）又称为霉菌性鼻窦炎,发病率逐年上升。这是一类既有感染因素存在又有变应性因素参与的一类比较特殊的鼻窦粘膜炎症。其临床症状、体征、CT影像学特征、粘膜状态与感染性和变应性炎症都有相同之处,但又有较大差别，例如，真菌性鼻窦炎通常单窦发病并常常伴有骨质破坏，治疗也比较困难。我们在临床中还经常可以看到这样一种现象，即发生真菌感染的上颌窦总是位于鼻中隔弯曲的这一侧，是否解剖学异常的因素也在参与真菌性鼻窦炎的发病？在内窥镜鼻窦手术中，最让医生头痛的就是面对紫红色充血、水肿、质脆的粘膜难以决定取舍。传统手术中，对于真菌性鼻窦炎的窦内粘膜是决不姑息地全部切除，而鼻内窥镜手术问世后则主张粘膜保留。由于文献中报告的病例数量不多且缺乏长期随访资料，因此对哪种手术方式、配合那些药物治疗更为合理还不能过早地下结论。为此我们在这里把真菌性鼻窦炎作为一个专题来论述。 首次文献报告是在1791年。直到1893年和1957年被证实致病菌为曲菌和毛霉菌。Hora根据其病理学类型和临床特征将真菌性鼻窦炎分为“侵袭性”和“非侵袭性”二种。 （一）、病因学和发病机理 由于霉菌自身不具备有角化酶，所以自然界和生物体表面的霉菌不会穿透完整的健康组织，而是以腐物寄生的状态存在，机体的状态和霉菌的生物学特性决定着霉菌从单纯的寄生到致病的过程。 致病菌的分类和致病特征 1．毛霉菌（mucoracea） 生长于日久存放的面包、馒头以及腐烂的水果 和蔬菜的表面，呈白色棉花球状菌团，在健康人的鼻和口腔中偶有发现。长期应用广谱抗菌素、激素、免疫抑制剂等易患此病。毛霉菌有侵犯动脉的特征，鼻粘膜动脉先有周围多核形白细胞浸润，继之发生动脉血栓和梗死，组织干性坏死，下鼻甲和鼻中隔呈暗红色血痂状。坏死组织缺氧呈酸性，又为毛霉菌繁殖造成适宜的环境，如此恶性循环，发展极快。筛前动脉和蝶腭动脉受波及，筛窦和上颌窦骨壁随之破坏，重者累及蝶窦和额窦。病变很快沿筛动脉侵入眶内眼球之后，达到眶尖.再由眼动脉扩展到颈内动脉颅内段，产生颈内动脉血栓、海绵窦血栓，引起真菌性脑膜炎、脑梗死、脑脓肿及脑神经坏死等。 2．曲霉菌（aspergillus）是霉菌性鼻窦炎中最常见的致病菌，由于健康的 粘膜对曲霉菌孢子生长繁殖有抵御作用，只有在机体抵抗力低下时可诱发致病。空气中的曲霉菌孢子经呼吸道侵入鼻窦后，在窦腔中生长，繁殖，以在自然口附近的病变较重，成为病灶的中心，影响窦腔的通气引流，而有利真菌的生长繁殖。使窦腔粘膜组织水肿、增生，并可侵犯鼻窦粘膜血管，引起动脉周围炎，血栓形成，然后致粘膜坏死、骨质破坏。局部增生形成菌团肉芽肿（真菌球），为菌丝、孢子、退变的白细胞和上皮细胞形成暗褐、灰黑色的团块状物。亦可向窦腔周围压迫破坏窦壁。在病理检查时上颌窦粘膜表面的粘液及炎性渗出物中，有成片散在的曲霉菌菌丝，粘膜水肿、中性粒细胞、浆细胞及淋巴细胞浸润，而粘膜组织却常未见真菌，很少向粘膜内浸润。 3．Seeber鼻孢子菌（inosporidium Seeber）可侵犯鼻、口、咽粘膜，引起慢性息肉样增生性病变。鼻息肉样肿块因血管丰富，呈粉红色或紫红色，表面有灰白色结节样斑点，此系病原体的孢子囊。孢子囊壁厚、境界鲜明，在成熟的孢子囊中有大量内生孢子沿囊壁聚集，并可见破壁的孢子囊及不完全成熟的各阶段的孢子囊，当内生孢子蔽壁，脱离孢子囊进入组织中后可引起周围组织多核白细胞、浆细胞、淋巴细胞、间或有嗜酸性粒细胞的炎症反应。亦可见组织坏死、脓肿形成。鼻孢子菌在HE及PAS染色的病理切片中甚易找到。 4。念珠菌（mycotoruloides）可引起鼻咽腔粘膜亚急性感染，小儿感染常 见。营养不良、消耗性疾病、免疫力低下易患病。 5．申克孢子丝菌 可引起孢子丝菌病，常在鼻部皮肤破损后侵袭组织，引起丘疹和圆形结节。 机体自身因素 1．局部因素：窦口部位的阻塞，造成局部的低氧环境，可促使霉菌呈团块 状生长，是霉菌球的主要致病原因。 2．激素和抗生素的应用：长期应用类固醇激素或大量应用广谱抗生素，机体 的菌丛失调，易引起霉菌感染。在临床上已经得到证实。 3．许多资料表明，霉菌感染女性明显多于男性，这一现象提示机体内雌激素的变化可能与霉菌感染有一定的关系。 4．自身免疫状态：变态反应性鼻窦炎易发生在中青年人。同样是曲霉菌感染，可使遗传过敏体质的人患变态反应性霉菌性鼻窦炎，而是免疫功能正常者发生霉菌球。急性霉菌性鼻窦炎多发生在免疫功能受到抑制，长期的粒细胞减少症可以鼻窦内单纯的曲霉菌污染变为侵袭性霉菌感染。 5．糖尿病：慢性无痛性霉菌病多发生于糖尿病患者。 6．外界环境：有些类型的霉菌性鼻窦炎表现出明显的地理特征，如肉芽肿霉 菌病。 7．霉菌感染的时间：有些类型的霉菌性鼻窦炎，霉菌在窦内长期驻留可能是感染的因素之一。 （二）、霉菌性鼻窦炎的分型、临床特征和治疗原则 根据霉菌是否侵入粘膜和粘膜对霉菌的反应状态，可以将霉菌性鼻窦炎分为不同的类型。而在实际的临床工作中各型鼻窦炎之间的界限并不十分明确，可以是二种或以上的类型同时存在。部分非侵袭性鼻窦炎由于局部和全身状况的改变或治疗不当而演变为侵袭性。另外，非侵袭性病变也可以造成严重的组织破坏，而产生严重的眶内和颅内并发症。 非侵袭性霉菌性鼻窦炎 1．鼻窦霉菌球：多发生在全身免疫状态正常者，与鼻窦局部解剖结构异常有密切的关系。霉菌以寄生产式存在于鼻窦内，女性发病高于男性。上颌窦易发，依次为筛窦、蝶窦及额窦。单窦发病为主。也可逐渐累及一侧全组鼻窦。临床症状多不典型。首发症状多为单侧头面部疼痛或血涕，发生在后筛或蝶窦者还可以出现无任何诱因的突然视力下降，窥镜检查约1/2患者无任何阳性体征。 CT检查见单窦或多窦均匀的密度增高影，70％以上有类金属密度的颗粒状或絮状高密度影，这种颗粒可能为霉菌内的钙盐沉积。另外，常见骨质受压后变形，吸收甚至坏死，X线片极易与恶性肿瘤混淆。组织病理学特点，经PAS及Gomori-Grocott特殊染色后可见附着在鼻窦粘膜表面的霉菌团块呈“洋葱球样”生长繁殖，在粘膜或与其相邻的任何组织内都没有霉菌成分侵入，与霉菌球接触的粘膜表现出不同程度的组织增生，但是没有纤维组织增生，也没有肉芽组织形成，有部分的淋巴细胞、浆细胞及嗜酸性细胞浸润。 治疗原则：鼻窦内窥镜手术是该类型的最佳适应症。彻底清除病灶，保证术后长期充分的引流和通气，消除霉菌赖以生存的环境，术中可以保留窦腔粘膜，无须药物治疗，需要长期内窥镜随访。 2．变态反应性霉菌性鼻窦炎：常发生于中青年和有家族过敏史的患者，部分患者可有慢性鼻窦炎、复发性鼻息肉和反复发作的哮喘的病史。存在于鼻窦内的霉菌作为变应原，引起机体Ⅰ型和Ⅲ型变态反应。造成窦腔粘膜水肿、增生及纤毛运动功能障碍，霉菌在窦腔内滞留时间过长，形成了恶性循环。组织学检查粘液中有大量的嗜酸性细胞及其降解产物---Charcot-Leyen氏晶体，存在于粘膜外的霉菌丝成分较少，在特殊的银染（Grocott）可以辨认。组织粘膜有大量嗜酸性细胞组成的非特异炎性细胞浸润，但没有霉菌成分。 临床特点：（1）以一侧为主的双侧鼻窦炎、鼻息肉。（2）窦腔内的粘液不易抽吸，黄绿色如“油灰状”。（3）由于骨壁压迫性坏死和嗜酸性细胞释放的炎性介质导致的骨破坏，引起突眼以及骨膜增厚、纤维化、成骨增加和新骨生成等影象学的改变。 治疗原则：鼻内镜手术辅以系统的免疫和抗霉菌治疗。 侵袭性霉菌性鼻窦炎 1．急性爆发型：病情凶险，死亡率较高，常发生在有代谢性酸中毒倾向和机体免疫功能障碍等患者。毛霉菌和曲霉菌为致病菌，组织病理学检查粘膜内有大量的霉菌成分，尤其血管内有霉菌团块栓子，引起血管炎、血管栓塞、出血和组织梗死，粘膜组织无炎性细胞浸润，邻近器官破坏较为严重。 治疗原则：在明确诊断后在药物治疗的基础上及早手术清理全部的坏死组织，阻止霉菌的进一步侵袭，并有利于抗霉菌药物的渗入。 2．慢性侵袭性霉菌性鼻窦炎：糖尿病的患者较易发生。病变的局部组织可以是息肉及大量的霉菌形成的干酪样组织。组织病理学检查可见息肉和组织粘膜甚至血管中有大量的霉菌成分和坏死组织。有巨噬细胞、淋巴细胞、浆细胞浸润。临床上常表现为进行性眼球突出，头痛和眶尖综合征。由于该病进展缓慢，无明显的特异症状，临床上不易早期诊断，常被误诊为炎性假瘤和恶性肿瘤。 治疗原则：大范围的清创手术结合全身应用抗霉菌药物。 3．肉芽肿型：该病有明显的地理特征，大部分病例来自苏丹和印度。组织病理学检查局部有大量的霉菌繁殖，局灶性组织侵袭和非干酪样坏死肉芽肿，伴有巨噬细胞、淋巴细胞、浆细胞和组织细胞浸润，有嗜酸性肉芽肿、纤维蛋白样坏死、纤维增生和血管炎等病理改变。 临床上表现为眼球突出或颅内侵犯的症状。 治疗原则：无须应用抗霉菌药物，手术切除病灶即可。 （三）临床诊断学 1.病史：有无哮喘和鼻窦炎、鼻息肉的病史、皮试和血清学证实变态反应类型。2.影像学检查：CT对霉菌性鼻窦炎的诊断有重要的意义，在受累的鼻窦内均匀的密度增高中有局灶性点状或絮状类似骨密度影，同时CT可以提示有无骨质变形或破坏以及邻近组织受累情况。MRI有助于对颈内动脉或海绵窦栓塞，以及向颅内侵犯的病变检查。3.鼻窦内窥镜检查：大约有三分之一的患者可以有阳性体征，一旦发现鼻腔中有典型的分泌物、鼻息肉、粘膜水肿或坏死等重要体征，可以作为重要的术前诊断依据。4.分泌物的特征：外观呈干酪样的团块和粘稠分泌物。感染霉菌的种类不同分泌物的色泽和味道有别。5.组织病理学检查：通过检查鼻窦粘膜或其内的血管有无霉菌侵入，可以鉴别为侵袭与非侵袭性霉菌性鼻窦炎提供唯一的证据。通过了解粘膜组织对霉菌反应的状态，来鉴别各种类型霉菌性鼻窦炎的标准之一。6.细胞学检查：鼻窦分泌物涂片不易观察到霉菌的全部成分。7.细菌培养：通过对分泌物的培养，在显微镜下观察霉菌成分的分枝角度、直径、染色等外观特点，判断霉菌的种类。但应注意标本过于干燥、消毒剂的影响和培养介质不适应等造成的假阴性和送检过程中污染造成的假阳性。8.辅助检查：可以检查机体的免疫功能状态和血糖情况。 八．变应性真菌性鼻窦炎 变应性真菌性鼻窦炎（allergic fungal sinusitis, AFS）是真菌性鼻窦炎的一种类型。记载较晚，正式记载始于1983年，Katzenstein等首次报道，并命名为变应性曲菌性鼻窦炎（allergic aspergillus sinusitis, AAS）。目前已从AFS分离出多种真菌，故将病名改为变应性真菌性鼻窦炎。对此病的认识尚有争论，一般认为是真菌作为变应原在特应性（atopic）人群中致病，发病与Ⅰ型、Ⅲ型变态反应有关。随着对AFS的逐渐认识，近年发病率明显上升，据文献记载AFS约占全部鼻窦真菌感染的7%。AFS虽可见于各年龄，但多为年轻患者。 （一）．病因和发病机理 已经证实有多种真菌可引起AFS。早些的报道是曲霉菌属，以后发现多种霉菌可以引起AFS 。目前已从AFS分离出镰孢霉菌属、青霉菌属、暗色孢科霉菌（如弯孢霉菌、双极霉菌、链格孢子菌和明脐霉菌）等。晚近发现暗色孢科霉菌是AFS的主要病原菌，而非曲霉菌属；但亦有研究认为AFS的病原菌以曲霉菌属或青霉菌属真菌为多见。 AFS确切的发病机理尚不很清楚。临床观察发现AFS主要发生在患有慢性鼻窦炎和鼻息肉的特异性免疫活性患者中，这些病人对真菌变应原和其他吸入性变应原均会发生免疫反应，一些患者还有家族呼吸道变态反应史、食物过敏史或阿司匹林不良耐受等。因此，目前趋于一致的意见是认为AFS是一种真正的变应性疾病。其发病机理是真菌进入有潜在或已存在鼻窦炎和鼻息肉病变的特应性者的鼻窦内，窦内分泌物的淤积使真菌在鼻窦内滞留并与窦粘膜接触，其菌丝作为抗原使窦粘膜发生IgE介导的Ⅰ型变态反应和免疫复合物介导的Ⅲ型变态反应，导致慢性炎症、白细胞增多和组织损害，窦粘膜炎症和水肿加剧了鼻窦的引流障碍，增加了真菌致敏的机会，如此反复形成恶性循环，使AFS进一步发展。 在探讨AFS的发病机理时，学者们发现AFS与变应性支气管肺曲菌病（allergic bronchopulmonary aspergilosis, ABPA）具有相同的免疫学和组织学特征。ABPA于1952年首次描述，并已明确是由烟曲菌引起的发生于支气管和肺的变应性疾病。进一步的研究发现，AFS和ABPA实际上同时存在于同一个体。回顾性研究已经提示ABPA发病前先有鼻症状（鼻阻塞，鼻溢液和坚硬的血色鼻栓）和体征（鼻息肉，严重鼻粘膜水肿和鼻窦炎）可追溯到1971年，这些鼻症状和体征经常规药物治疗和手术均无效，但在明确是ABPA后并全身应用类固醇治疗后鼻症状、鼻体征和ABPA均获改善。一旦鼻症状再出现，胸片也证实ABPA复发，再次全身应用类固醇治疗后鼻、肺症状同时消失，但当时并不认识AAS。首次明确报道AAS合并ABPA是在1988年。目前，关于AAS和ABPA的关系有三种不同的观点：①AAS可能使机体易于发生ABPA，但两者不一定同时存在；②AAS和ABPA是两种独立的呼吸道变态反应疾病，但不清楚病变为何只限于鼻窦或只发生在支气管和肺；③AAS和ABPA合并发生。 （二）．临床表现 1．症状 AFS的临床表现并无特异性。多发生在有免疫能力的成年或青年，多有变态反应病史、长期反复发作的鼻窦炎或鼻息肉或合并哮喘，多有一次或多次鼻窦和鼻息肉手术的经历；发病隐袭，进展缓慢，一般多累及一侧多个鼻窦。因此，AFS的临床表现与慢性鼻窦炎和鼻息肉的临床特征极其相似。 AFS也可以鼻窦肿物的形式起病，临床表现酷似鼻窦粘液囊肿、粘液脓囊肿或恶性肿瘤，多发生在额窦、筛窦和上颌窦。病变在鼻窦内呈扩张性发展，致鼻窦扩张性增大，部分骨壁可能压迫性吸收。临床表现为眼眶、鼻侧或颌面部缓慢进展的隆起，隆起无痛、固定、质硬和呈不规则形。病变常压迫泪道，故间歇性泪溢是常见的症状。累及眼眶的病变如持续扩张、隆起不断增大，则可能推挤眼球外移、前突,进而出现眼球活动受限、复视和上睑下垂等。个别患霁可能出现受累侧眶周软组织肿胀和疼痛或病变累及眶内和视神经致迅速失明。 一些患者可能会出现规律性棕色样鼻栓，且总是与鼻阻塞和面部疼痛相拌发生，鼻栓排出后，后者即随之消失。个别病人表现长期慢性面部疼痛，可能是鼻栓未能排出所致。 2．CT和MRI检查 AFS具有特异性影像学特征，对诊断极有帮助。 CT：病变中央显示高密度的变应性粘蛋白影，CT值100~125Hu，骨窗表现更明显。此高密度影可表现为三种特征：（1）有星状分布的钙化点；（2）较均匀的毛玻璃状；（3）极不规则的线状或匐行状。受累窦腔可扩大，窦壁骨质常因病变压迫变薄。大约19%~64%表现部分骨破坏，是病变压迫和嗜酸粒细胞释放多种炎性介质破坏所致。病变组织影常突入邻近结构如鼻腔和眼眶等，此影像学表现可能被误认为恶性肿瘤（图3-1）。 MRI：T1加权像较常见。与CT的高密度区相对应，其病变中央表现为低信号区，而病变鼻窦周边则显示为强信号的炎性粘膜影。T2加权像亦显示病变中央为无信号区，但其病变鼻窦周边的强信号则较T1加权像更明显（图3-1）。MRI显示病变中央低信号而周边强信号是鉴别恶性肿瘤的关键。 对CT的密度变化和MRI信号改变的分析，不难对AFS做出判断，同时可对肿瘤和炎性病变进行鉴别。大多数情况下CT检查即能作出诊断，所以建议首选CT。只有在CT作出诊断有困难时再补充MRI检查，后者可对前者进行验证和补充。 3．组织病理学检查 AFS具有特异性组织病理学特征，是AFS主要诊断依据。 病变组织的大体特征表现为一种坚硬、易碎或粘稠如湿泥状物，黄绿色或棕色（图3-3）。HE染色下表现为具有特异性特征的变应性粘蛋白，即在淡嗜酸性或淡嗜碱性无定形基质中分布着大量的嗜酸细胞（图3-4 ）及夏-莱（Charcort-Leyden）晶体。嗜酸粒细胞或散在分布，或聚集成大小不等的簇；散在的嗜酸细胞常呈破裂状，其颗粒散于粘蛋白中,但仍然围绕着核；聚集成簇的嗜酸粒细胞通常呈核固缩和胞浆深橙色的退变状态。夏-莱晶体分布于退变的嗜酸细胞簇之间，多靠近较大的簇，可能是嗜酸粒细胞颗粒在一定条件下聚集而成。夏-莱晶体大小不一，呈淡橙色，横切面呈六角性，纵切面则呈角锥形或纺锤形。涂片用特殊染色（Gomori染色）可显示真菌菌丝，但通常很少见到菌丝。患窦粘膜和骨质无真菌侵袭，此点是区别其他类型真菌性鼻窦炎的依据，但粘膜有明显的炎症和嗜酸细胞浸润。 4．实验室检查 （1）真菌培养：随着真菌培养分离技术的进步，AFS病原菌培养阳性率明显提高，目前已从AFS组织中分离出多种霉菌，对AFS诊断极有帮助。 （2）免疫学检查：多数患者对特异性真菌变应原呈强烈的速发型皮肤反应，一些患者还同时有迟发相反应。此外，大多数患者同时对其他真菌和多种吸入变应原呈阳性皮肤试验反应。AFS还表现周围血嗜酸粒细胞增多，血清沉淀试验阳性，血清总IgE水平及单相血清特异性免疫球蛋白升高。免疫学检查对AFS的诊断意义仍有争议，但白细胞计数嗜酸粒细胞增高、血清总IgE水平和特异性IgE 、IgG水平升高应考虑AFS。 （三）。诊断和治疗 1．AFS诊断主要依据是： （1） 病史、变应原皮试或血清学检查证实为型变态反应。 （2） 伴多发性鼻息肉。 （3） 典型CT或MRI表现。 （4） 组织病理学表现为典型的含嗜酸粒细胞的变应性粘蛋白，无窦粘膜和 骨壁真菌侵袭。 （5） 病变组织特殊染色有真菌菌丝或真菌培养结果阳性。 2．本病应与其他真菌性鼻窦炎鉴别： （1）急性暴发型真菌性鼻窦炎：发展迅速，进行性侵袭。破坏骨壁侵犯面部软组织引起蜂窝织炎，出现肿胀、疼痛进而坏死；侵犯眼眶出现眶后疼痛、球结膜水肿、眶蜂窝织炎、突眼、眼肌麻痹及视力减退；感染还可侵犯颅内，危及生命。本型多发生在免疫力低下或接受过免疫抑制剂治疗的患者，通常同时有肺、肝或脾的播散型真菌病。 （2）慢性或无痛侵袭型真菌性鼻窦炎：亦具有组织侵袭力，但进展缓慢，常超出鼻窦范围侵犯面部和眼眶。主要表现面部肿胀、疼痛、眼球突出和视力减退。CT显示累及多个鼻窦、肿块样表现和有明显的骨破坏。本型发生于有免疫能力的个体，但一般有糖尿病等疾病。 （3）霉菌球：病变局限于单一鼻窦，多在上颌窦，由菌丝增生而成，对粘膜和骨质无侵袭力。常无任何症状。CT显示骨壁一般无破坏。本型发生在有免疫能力的非特应性个体。 3．治疗方式的选择 目前，AFS有效的治疗方法是患窦清创术和类固醇药物。 （1）患窦清创和造口术：是AFS首选的治疗手段。清除患窦内的变应性粘蛋白，消除变应原及其引起的免疫反应，并恢复患窦通气。传统的手术方式如上颌窦根治术或经鼻外进路额、筛窦或蝶窦开放术可以达到上述目的。近年，内窥镜鼻窦手术（endoscopic sinus surgery, ESS）发展迅速，由于其具有进路捷近、创伤小、并发症少、恢复快和避免面部切口等诸多优点，已被用作治疗AFS的主要手术方式并取得良好的疗效。 （2）类固醇药物：术后全身类固醇激素治疗可有效控制病情，目前多被采用的是口服强的松，控制剂量是每日1mg/kg，4或8周后根据术腔情况调整剂量乃至最小维持剂量。术后鼻内用人工合成长效类固醇制剂亦可控制病情，此方法尤适宜于儿童，成人可作为辅助治疗。但术后全身应用类固醇药物尚有争议，不少文献认为企盼应用类固醇激素阻断或逆转疾病的进程应慎重，理由是：①难以确定药物的控制剂量和治疗时间长短，尤其是对儿童患者；②须长期用药，停药或剂量减少到间日15mg以下后即复发。 （3）抗真菌药术腔冲洗：术后用敏感的抗真菌药冲洗术腔，其理由是抗真菌药虽然不能改变AFS的免疫病理学，但用敏感的抗真菌药冲洗术腔有助于预防真菌再度出现或移地生长。按真菌培养和抗真菌药物敏感试验结果选择敏感抗真菌药，酮康唑（KZ）和两性霉素B（AB）是对大多数AFS病原菌敏感的抗真菌药物。不能或不愿意长期应用口服类固醇激素的病人可应用此方法。 随访和预后 A FS须长期随访。应用鼻内窥镜检查术腔情况以调整类固醇剂量和确定有否复发或是否须再次手术。鼻内窥镜检查术腔状态可分为四级：0级：粘膜恢复正常；Ⅰ级：窦腔内有变应性粘液，粘膜水肿；Ⅱ级：窦腔有变应性粘液，粘膜水肿并息肉样变；Ⅲ级：息肉形成和有霉菌团块。AFS近期疗效良好，与术后长期口服强的松有密切关系。不用或停用类固醇者疗效不好或复发。 AFS预后可能有三：治愈，至少两年不复发；迅速复发(数月内)；迟缓复发(数年后)。因此，对AFS长期随访是必要的。 主要参考文献 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