血粘稠专家——活氧素

原发性糖尿病的发病机制

大连达道天然生物技术开发有限公司/朱承太

引言：

目前，主流医学上没有弄清楚胰岛素和胰高血糖素的分泌规律。本文提出新的假设，并导出至少有两种基本类型的原发性糖尿病。1）血粘稠型；2）脾气型。

正文：

大家都了解，糖尿病是体内激素分泌紊乱的结果。所涉及的激素主要包括胰岛素和胰高血糖素。胰高血糖素的作用是，促进肝糖元的分解，推高血糖水平；而胰岛素的作用则大体相反。简单地说，血液内胰岛素的势力低于胰高血糖素的势力，就会导致高血糖症。所以，我们的问题可以简化为，有哪些因素影响着两种激素的分泌？

关于这两个激素的分泌规律，主流观点认为，血糖水平上升，则刺激胰岛素分泌；而血糖水平下降，则刺激胰高血糖素分泌。这些观点对于健康人而言，大体是正确的，却不能解释糖尿病人的情况。所以，我们引入以下两个假设，它们不仅能解释健康人的情况，也能够解释糖尿病人的情况。

1）胰岛素的分泌速度与胰岛B细胞排出乳酸德速度成正比（乳酸是葡萄糖无氧酵解的产物）。
说明：这个假定有很多实验根据（1，2，3）
2）胰高血糖素的分泌与胰岛A细胞内的ATP存量存在反向关系，即ATP存量越低，胰高血糖素的分泌越旺盛。当血糖水平下降，假设氧气获得速度不变，则因为进入胞内的葡萄糖减少，ATP生成速度放慢，所以胰高血糖素的分泌增加。
说明：这个假设是我通过观察和推理出来的，比目前的主流观点更能说明问题。胰高血糖素是燃料的供应激素，而燃料的调配应该与能量的存量有关。

上述两个假设中，都能包容主流观点，尤其把两种激素与乳酸和ATP紧密联系在一起，而乳酸和ATP，却都设计能量代谢的两个关键物质：氧气和葡萄糖。这就是我们的观点优于传统主流观点的地方。如果人体的进化是完美的，那么葡萄糖的用量就一定和氧气利用率紧密相关。氧气利用率越低，葡萄糖的代偿作用就应该越多；反之亦然。

要注意到，胰岛A、B细胞都被相同的血液循环灌注，所以可以认为胰岛A细胞获得氧气和葡萄糖的数量与胰岛B细胞相同。假设全身血液循环通畅，则胰岛细胞探测到的局部血糖水平，可以代表全局。

另外，从解剖结构上看，胰岛细胞的岛状分布，有利于胰岛细胞及时排出乳酸，这有利于胰岛细胞准确监测胞外的葡萄糖和氧气变化。下面我们分析血糖水平和胰岛素、胰高血糖素之间的关系。

按照我们的假设，胰岛素与胰岛细胞生成的乳酸有关。那么正常情况下，血糖水平上升时，乳酸的生成水平会发生什么变化呢？

餐后血糖水平快速上升。此时，大量红细胞与葡萄糖结合，这种现象叫糖基化（Glycation）。糖基化的结果，红细胞的变形性下降（4）。而当红细胞变形性下降时，通过毛细血管的能力下降，其结果，实体细胞获得较少的氧气。这就是餐后发困的根本原因。糖基化是一种生理现象。当餐后约一个小时，当血糖水平逐渐下降时，红细胞脱离葡萄糖，并恢复正常的变形性。所以我们在餐后约90分钟，不会感觉困倦。

表2：两组空腹及馒头餐后胰高血糖素、胰岛素水平变化(x ±s)

组别                项目                                         空腹                                        进食100g馒头餐后（t/min）
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                                                                 30分             60分                90分               120分
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正常对照组          胰高血糖素(ρ/ng L-1)                    65.2±3.7         68.9±5.2        58.3±4.6             46.3±4.2        43.2±3.8

 (n=34)                  胰岛素(z/mU L-1)             7.3±1.2           53.7±7.1         68.2±8.7^△           28.9±7.9^△      10.0±2.6^△△

      胰岛素/胰高血糖素            11.6±1.4          51.2±3.8^△△     61.5±7.8^△△         36.5±5.2^△△      15.5±3.0
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糖尿病组               胰高血糖素(ρ/ng L-1)                   85.3±6.1^**          98.3±6.9^**△△    113.1±8.5^△△**       98.0±8.6^△△**     81.5±7.8^**
(n=65)         胰岛素(z/mU L-1)              8.4±2.8            17±2.6^**         18.0±2.6^△**          19.3±3.0^△**      14.2±2.4^*

          胰岛素/胰高血糖素             9.2±1.3            10.5±1.8^**       14.8±1.6^△**         17.2±1.3^△△*     16.9±2.5^{△△
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与正常对照组比较：*t=2.01、2.33 P<0.05;**t=6.78-26.58,P<0.01;与空腹比较：F=2.25-15.45,△q=3.91-4.32,P<0.05 △△q=4.78-6.83, P<0.01
（资料来源：青岛大学医学院学报，第39 卷　第3 期，2 型糖尿病病人胰高血糖素和胰岛素水平的变化及临床意义）

表一中正常对照组为健康人群。可以看到，健康人组的胰岛素在餐后30分钟就急速上涨了6倍多。而胰高血糖素则仅仅涨了5%。

1）根据我们的假设，胰岛素的分泌与胰岛B细胞排出乳酸的速度成正比。

餐后，一方面由于红细胞糖基化效应，胰岛细胞的氧气获得效率下降；另一方面，高水平的血糖促进胰岛细胞更快地获得葡萄糖。这两个因素都有利于胞内乳酸的大量生成。随着这些乳酸的快速排出，胰岛素的合成和分泌也加速。而这些迅速放量释放的胰岛素，又反过来促进葡萄糖进一步快速进入胰岛细胞。这又会进一步增加胞内乳酸的生成。以上这三个因素能够解释，为什么餐后30分钟内，健康人群组的胰岛素水平迅速放量6倍。

2）根据我们的假设，胰高血糖素的变化与胞内ATP存量存在反向关系。而胞内ATP的生成速度，用下面公式表示：

ATP = 38Go + 2Gg  （1）

（ATP是单位时间内生成的ATP数量；Go为单位时间内参与氧化的葡萄糖的分子数；Gg为单位时间内参与酵解的葡萄糖分子数。）

餐后高血糖促进红细胞被糖基化，胰岛细胞的氧气获得速度下降，所以式（1）中Go下降；又因为高血糖和胰岛B细胞迅速分泌大量的胰岛素作用，Gg迅速上升，结果，酵解途经生成的ATP弥补Go下降带来的亏空。表一看出，健康人的胰高血糖素在餐前和餐后30分钟内，只有5%的变化量，这说明Gg的增量是巨大的。

这说明，尽管餐后的红细胞糖基化现象能显著降低胰岛细胞的氧气获得率，但在ATP损失方面，至少可以用葡萄糖酵解途径进行有效补充。到了60、120、180分钟的时候，胰高血糖素的水平低于空腹状态，但胰岛素水平仍高于空腹时。这说明，60分钟以后，胰岛细胞的氧气获得率已接近空腹状态；同时由于较高的胰岛素水平影响，进入胞内的葡萄糖依然很多，酵解出较多的ATP，所以胞内总的ATP生成速度较高，其结果胰高血糖素的分泌低于空腹状态。

3）健康人在餐前血糖水平约4mmol/L，在餐后30分钟约7mmol/L。而从表一看出，餐后30分钟胰岛素水平是餐前的7倍。从这些现象我们可以推断，餐前胞内乳酸生成量这个基数不会太大，否则很难解释餐后胰岛素分泌速度被放大7的效应。有文献也指出，胰岛细胞内乳酸脱氢酶浓度很低(5)。这可以验证我们的判断。同时这也说明，胰岛细胞对血糖水平的变化和氧气利用率的变化是高度敏感的。

上面的分析是健康人的情况。从中我们了解了正常血糖代谢的过程。

表一中糖尿病组的特点是，1）无论是餐前还是餐后，胰高血糖素水平均高于健康人组。2）而胰岛素水平，在餐前糖尿病组高于健康人组；同时，餐后胰岛素水平上升的坡度太缓。这是为什么呢？这里给出两种情形。

糖尿病的两个基本类型

1）大量的红细胞变形性不良（由于大部分血粘稠伴随红细胞变形性不良，所以此类型被冠名为“血粘稠型原发性糖尿病，本类型对应表一上的糖尿病组）

糖耐受不良阶段：

红细胞变形性不良时，就很难通过毛细血管，也就不能把氧气释放给组织。当这种不良红细胞始终维持高的比例时，胰岛细胞就会处于相对缺氧状态。当这种缺氧状态严重，超过糖基化的影响时，胞内ATP存量将处于较低水平。这会触发一连串的生理/病理反应：胰高血糖素的分泌增加——〉肝糖元分解增加，并拉高血糖水平——〉大量葡萄糖进入胰岛细胞，同时氧气相对不足——〉胞内乳酸的生成量增加，胰岛素分泌增加——〉因为胰岛细胞仍处于较为严重的缺氧状态，而糖酵解途径得到的能量不足以弥补ATP缺口，所以胰高血糖素的分泌仍然保持较高水平。于是形成一种恶性循环。这种状态应该就是糖耐受不良状态，即高胰岛素、高胰高血糖素、以及接近糖尿病临界水平的血糖。

糖尿病的形成：由于胰岛细胞处于缺氧状态，胰高血糖素水平一直维持高位。而当长时间维持高水平的胰岛素时，胰岛素受体的数量会减少、胰岛细胞会逐渐减少，其结果面对血糖水平的上升，整体胰岛细胞的乳酸生成量下降，胰岛素的分泌总量也不充足。这就是糖尿病。

血粘稠型糖尿病是因为红细胞的整体工作效率低下所致，所以心脏也必须增加负荷才能满足机体的需要，其结果可能导致高血压和心脏病。

同样的道理，贫血也应该易于导致糖尿病。贫血比血粘稠造成的的缺氧程度要严重。所以，机体会通过抑制中枢和外周的活动来，维持一个病态的能量平衡。我没有对贫血作深入研究，但查到文献指出，糖尿病患者中有很多贫血者（6）。

2）高水平的肾上腺素（因为这种现象常见于脾气急的人，所以被命名为脾气型糖尿病，属于一型）

如果有任何物质既能增加胰高血糖素分泌，又能降低胰岛素分泌，也会导致高血糖症。肾上腺素就有这个作用。

实验证明肾上腺素能通过增加钙离子流，刺激胰高血糖素的分泌（7）。同时，肾上腺素抑制胰岛素的分泌，这一点已经被广泛认同。也就是说，只要血液内保持较高的肾上腺素水平，就能让血糖水平居高不下。

肾上腺素抑制胰岛素的分泌，可能和乳酸也有关系。肾上腺素能改善红细胞的变形性（8）。假设肾上腺能增加已经糖基化的红细胞的变形性，那么糖基化促进乳酸生成的作用消失。于是因为胰岛细胞即便在高水平的血糖状态下，也会获得过多的氧气，而不能产生足够的乳酸，其结果胰岛素的合成和分泌会下降。所以，这种类型的糖尿病属于一型。

正因为氧气利用率过高，这类糖尿病人一般精力充沛、血压正常、偏瘦。又因为肾上腺素是应急激素，所以这类人群的性格都很急，

治疗

以上分析说明，原发性糖尿病有两个基本类型，即血粘稠型和脾气型，而后者属于传统意义上的一型糖尿病。在治疗方面，血粘稠型糖尿病最重要的是通过服用合适的抗氧化剂，改善红细胞变形性。又因为胰岛细胞的胰岛素受体数量可能已经低于正常水平，所以即便血粘稠恢复正常后，也应该坚持服用一段时间。

脾气型糖尿病的治疗方面，一方面应该培养乐观的心态和遇事不急得性格。越是心理担心，越不利于病情。另一方面，因为每个人都有一定的血粘稠，且改善血粘稠有利于抑制胰高血糖素的分泌，所以也应该服用抗氧化剂。

1）Leonard BEST, Allen P. YATES,t Judith E. MEATS and Stephen TOMLINSON, Effects of lactate on pancreatic islets, Biochem. J. (1989) 259, 507-511

2）Oscar ALCAZAR, Markus TIEDGE and Sigurd LENZEN, Institute of Clinical Biochemistry, Hannover Medical School, D-30623 Hannover, Germany, Importance of lactate dehydrogenase for the regulation of glycolytic flux, and insulin secretion in insulin-producing cells, Biochem. J. (2000) 352, 373

3）Edward K. Ainscow, Chao Zhao, and Guy A. Rutter, DIABETES, Acute Overexpression of Lactate Dehydrogenase-A Perturbs B-Cell Mitochondrial Metabolism and Insulin Secretion, VOL. 49, JULY 2000

4) Bryszewska M, Szosland K., Association between the glycation of erythrocyte membrane proteins and membrane fluidity, Clin Biochem. 1988 Jan;21(1):49-51.

5）Nobuo Sekine, Vincenzo CirulliS, Romano Regazzi, Laura J. Brown, Elena Ginen, Jorge Tamarit-Rodrigued, Milena Girotti, Sandrine Marie, Michael J. MacDonaldg, Claes B. Wollheim, and Guy A. Rutted, Low Lactate Dehydrogenase and High Mitochondrial Glycerol, Phosphate Dehydrogenase in Pancreatic P-Cells, THE JOURNOF ABIOLLO GICAL CHEMISTRY, Vol. 269, No. 7, Iasue of February 18

6）G. Deraya A. Heurtierb A. Grimaldib V. Launay Vachera C. Isnard Bagnisa, Departments of aNephrology and Diabetology, Hôpital Pitié, Salpêtrière, Paris, France,  Anemia and Diabetes, 2004 S. Karger AG, Basel

7）Jesper Gromada, Krister Bokvist, Wei-Guang Ding, Sebastian Barg, Karsten Buschard, Erik Renström, and Patrik Rorsman, Adrenaline Stimulates Glucagon Secretion in Pancreatic A-Cells byb Increasing the Ca2 Current and the Number of Granules Close to the L-Type Ca2 Channels. Gen. Physiol,Volume 110 September 1997

8）Yova D., Haritou M., Koutsouris D.: , “Antagonistic Effects of Epinephrine and Helium-Neon (He-Ne) Laser Irradiation on Red Blood Cells Deformability”,Clin. Hemorheol., vol 14, No 3, pp. 369-378, 1994.