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风湿病临床研究的热点问题
1．引 言
风湿病学作为一门学科，在我国仅有十几年的历史，目前还很不普及，算是一个年轻的专业。然而，她是一个充满活力，富有发展前景的专科。因为许多临床上的疑难杂症，实际上就是风湿病。例如临床上的发热查因，只要排除感染和肿瘤，就多考虑风湿性疾病，因此，在以发热为主的疑难病例会诊时，常常需要传染科、血液科和风湿科同时参加。许多不治之症已成了可治之症，系统性红斑狼疮过去预后很差，而今大多数可以达到完全缓解，近年已有学者提出“治愈”红斑狼疮的概念。在临床实践中，风湿病累及到多系统、多脏器，一个病常有多种表现，而不同风湿病的症状又相互重叠，导致非专科医生难以区别；传统按生理解剖系统划分专科，风湿病却几乎涉及到各个专科，但由各个专科进行“头痛医头，脚痛医脚”往往难以凑效，需要从调节免疫的角度才能控制病情。因此，作为一家医院，尤其是县、市级医院，重视风湿病学科建设，将有利于提高“疑难杂症”诊疗水平。遗憾的是，我国（尤其是南方）许多省市的风湿病学科仍未得到应有的发展，许多医学院校和大医院还没有风湿病专科。
2．国内外风湿病临床研究的一些热点
2．1 循证风湿病学
在临床流行病学的基础上，加拿大McMaster大学的学者于1992年将“医学决策需要依靠科学证据”的概念具体地命名为循证医学（evidence-based medicine，EBM）。EBM的宗旨是，在为病人提供医疗照顾的过程中，自觉地、准确地和公正地使用现有的最佳证据，来做临床决策。它要求最佳的研究证据与临床经验和病人的需求相结合。最佳决策依据来自科学的临床研究。例如，治疗学的研究需要随机对照试验；诊断试验需要横断面研究；预后研究需要随访的队列研究；等等。对同一研究的多份报告进行历史性的系统回顾和绘翠分析更具科学性。近几年，EBM已应用在风湿病学领域，重要的风湿病学期刊之一，Clin Exp Rheumatol（临床与实验风湿病学）杂志已开辟了“Evidenc-based Rheumatology”（循证风湿病学）栏目，中华风湿病学杂志2000年刊登了2篇介绍EBM的专论（述评）。国际上重要的风湿病学术会议，多有讨论循证风湿病学的内容。
2．2 系统性红斑狼的病情评估
由于SLE的寿命已经大大延长，只靠疾病活动度来评估病情和疗效是不够的，最近系统性狼疮国际合作组与美国风湿病学会共同研制了SLE的累积损害指数，以评价SLE疾病和治疗导致的不可逆的慢性损害。
2．3 治愈系统性红斑狼的探索
寻求阻断SLE某些致病环节的研究仍处在实验室阶段，人们已迫不及待地在研究运用细胞毒药物，诱导SLE长期停药和缓解的方法。这方面的研究包括血浆置换+大剂量环磷酰胺，骨髓移植和预处理剂量的环磷酰胺而不移植骨髓。
2．4 甲氨碟呤适应症的扩大
治疗类风湿关节炎获得安全和良好效果的经验，使甲氨碟呤被逐渐地应用其他的自身免疫性风湿病，近年运用甲氨碟呤治疗SLE、血管炎、皮肌炎和多发性肌炎、系统性硬化症、成人Still病、混合性结缔组织病等的临床研究报道逐年增多。
2．5 新型的非甾体抗炎药COX-2抑制剂
在塞来昔布和罗非昔布问世以来，许多临床正在进行上市后的研究，以客观地评价其真正的疗效的安全性，以及它们在NSAIDs中的地位。还有多个昔布类的特异性COX-2抑制剂正在进行上市前的II期和III期临床试验。
2．6 生物制剂药品初步进入临床
运用生物制剂，阻断风湿病发病的某个中间环节，逆转风湿病的病情，这是近十余年来的一个研究方向。肿瘤坏死因子拮抗剂已或美国FDA批准上市，用于治疗类风湿关节炎。相信在未来几年里，将会有更多的生物制剂药品进入临床用于治疗风湿性疾病，如抗CD4单克隆抗体等。
3．几个值得注意的临床问题
3．1 重视成人斯蒂尔病的诊治
在临床实践中，常常见到长时间（数周至数月）不明原因发热，实际上是很普通的“成人斯蒂尔病”。成人斯蒂尔病是一种自身免疫性风湿病。临床上以发热、关节痛、皮疹、白细胞增高为主要特征；实验室检查主要显示非特异性的炎症反应；病人还常出现咽喉疼痛、肝功能损害、肝脾淋巴结肿大等；而类风湿因子和抗核抗体往往阴性。成人Still病的热型常为每日1个热峰，多超过39 oC，少数可多个热峰，在发热间歇期，精神和食欲等接近正常。大多数伴有皮疹和关节痛，少数病人的皮疹或关节痛仅在起病初期，呈一过性，容易被忽略而导致诊断思路错误。白细胞增高和中性粒细胞增高是成人斯蒂尔病的特点，也是感染性疾病的特点。血清铁蛋白明显升高是成人斯蒂尔病的一个具有鉴别诊断意义的实验室指标，虽然肿瘤、感染和各种炎症性疾病均可出现血清铁蛋白增高，但多是轻度增高，成人斯蒂尔病的血清铁蛋白往往高出正常值高限的3~5倍以上，严重者可高出几十倍以上。糖化铁蛋白比值下降是另外一个实验室特征。今年Fautrel B等（J Rheumatol 2001;28:322-9）报道，如果血清铁蛋白增高，糖化铁蛋白比值≤20%，诊断成人Still病的敏感性为70.5%，特异性为83.2%；如果血清铁蛋白高于正常值上限的5倍，糖化铁蛋白比值≤20%，诊断成人斯蒂尔病的敏感性为43.2%，特异性为92.9%。
目前治疗成人斯蒂尔病主要依靠大剂量激素。近几年我们成功地运用尼美舒利与甲氨碟呤联合治疗成人斯蒂尔病，获得比激素更佳的疗效和更少的副作用，有希望结束长期依靠大剂量激素治疗成人斯蒂尔病的现状。方法：尼美舒利100 mg（高热者首剂50 mg，以免体温聚降过低），每12小时1次；生理盐水40 ml + 甲氨碟呤10 mg，静脉注射，每周1次。出汗过多者，需注意水-电解质平衡，严重肝功能损害者慎用。
3．2 强直性脊柱炎的误诊率甚高
强直性脊柱炎好发于青少年男性，是一组常见而又常常被误诊的疾病。许多外周关节症状较突出的病人，因肿痛关节多无异常X线征，而且往往今年这个关节，明年那个关节为主，许多非风湿病专科的医生将此当作“游走性关节炎”，而误诊为所谓的“风湿性关节炎”，长期给予注射长效青霉素，不但增加病人痛苦，而且延误了病情。强直性脊柱炎以骶髂关节疼痛为突出表现者不多，许多病人照了大量的片子，就是漏了照骶髂关节，导致误诊。另外，由于解剖学的原因，强直性脊柱炎的早期，骶髂关节的X线平片往往难以确诊，可疑病例必须强调骶髂关节的CT或MRI检查。强直性脊柱炎是青壮年男性致残废的主要原因之一，必须引起高度重视。
3．3 未分化结缔组织病的治疗
有些风湿病是一时或追踪一段时间也无法下一个确切诊断。由于结缔组织病复杂的自身免疫发病机制，使临床表现也很复杂。有不少病人，虽表现出一些结缔组织病的特点，但目前的确无法下一个确切诊断。可能是因为早期，或是病情尚未典型化，也可能是该病还未被认识，可能若干年或若干百年后才会被命名。现在确实无法满足各个具体的结缔组织病的诊断标准。为了统计的方便，国际上将这些病人统称为未分化结缔组织病。由于无法确诊，就成了“疑难杂症”。存在有许多这类无法确诊的病例，因而培养了风湿科医生常常需要打破“确诊--用药”的治疗模式。
未分化结缔组织病不是一个病，而是一大组尚未能确诊的结缔组织病，因此用药需要高度个体化。以疼痛为主，没有明显系统损害者可用非甾体抗炎药；以关节、肌肉、皮肤、黏膜、浆膜损害为主，而且炎症指标比较高者，可用小~中等剂量的激素治疗，必要是加用小剂量甲氨碟呤或硫唑嘌呤；对于重症者或伴有严重的实质性脏器损害者，如中枢神经系统损害、肾病综合征等，常需要较大剂量激素，或加用环磷酰胺。临床医生不应过分遵循“确诊--用药”的原则，让未分化结缔组织病患者坐以待毙。当然也不能草率地盲目用药，导致不必要的副作用。
4．加强风湿病学科建设，努力提高风湿病的诊治水平
风湿病不只是诊治一些腰酸腿痛的问题，各种结缔组织病均属于风湿病的范围，还有一些不明诊断的自身免疫性疾病也是风湿科医生所感兴趣的内容。风湿病是公认的难治性疾病，以系统损害为主的风湿病（如系统性红斑狼疮、系统性血管炎等）可导致死亡；以关节侵蚀性损害为主的风湿病（如类风湿关节炎、强直性脊柱炎等）可导致残废。然而，如今风湿病的预后已不象过去想象的那么悲观。近半个世纪以来，风湿病临床治疗学每十年均有一个长足的进展，50年代，类固醇激素的治疗大大地延长了系统性红斑狼疮的寿命；非水杨酸的非甾体抗炎药问世，提高了抗炎镇痛的效果；六、七十年代逐渐改变了治疗类风湿关节炎用药杂乱无章的局面，70年代后期形成了“金字塔”模式；80年代，确立了环磷酰胺冲击治疗狼疮性肾炎，认识了甲氨喋呤对类风湿关节炎的疗效；90年代，早期使用慢作用药和免疫抑制剂治疗类风湿关节炎已成为共识；近十年来，系统性红斑狼疮和类风湿关节炎等结缔组织病的临床疗效已大有提高。随着免疫学与分子生物学的发展，结缔组织病的发病机制不断被阐明，运用分子生物学的技术，阻断疾病过程的中间环节，和基因治疗已在实验研究中取得进展。因此，对于一家医院而言，建立风湿病专科不但可以增加医院的病源，提高效益，而且有利于完善医院的专科结构，提高疑难病的诊治水平；在许多地区，对于有抱负的中青年医生而言，风湿病学科这样一个新的领域，无疑是不可多得的、开拓进取的良好机遇。建立风湿病学科，不论对医院、对个人，还是对科研，均有良好的发展前景。
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