类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis,RA)是最常见的风湿
病之一。若不及时得到有效治疗,致残率高。部分RA患者经
过传统药物,包括非甾体抗炎药、病情改善药(慢作用药)治疗,
病情缓解。但有些患者虽经上述治疗,病情仍不能改善。称之
为“难治性”或“顽固性”RA(Refractory or resistant rheumatoid
arthritis,RRA)。本文就RRA的治疗策略做一综述。
1.　RA难治的可能原因
RA难治的可能原因有:(1)诊断不正确:如将某一特定的
结缔组织病或其它类型关节炎误诊为RA。(2)存在危险因素
或称影响预后因素,如HLA-DR4阳性、血管炎、严重慢性病
贫血等。北京协和医院观察到病情较重的属Ⅲ或Ⅳ级的病例
常有13项指标:a.中青年女性;b.受侵关节多;c.发病时首发关
节位于膝、肘、跖趾等;d.起病2年内手关节有异常X线征象
者;e.起病4年内有关节功能障碍;f.关节症状慢性起病者;g.
关节周围出现肌腱囊肿;h.有明显周身症状;i.ESR持续增高;
j.类风湿因子(Rheumatoid factor,RF)滴度大于1∶128;k.血清γ
球蛋白增高;l.抗角蛋白抗体(Antikeratine antibody,AKA)或抗
核周因子(antiperinuclei factor,APF)阳性;m.对激素反应不
佳。中的6项以上;(3)存在并存症:如女性患者并发继发性
干燥综合征(SS);年龄大者并存全身性骨质疏松症、骨关节炎。
肥胖者并存高脂血症性关节炎。(4)并有慢性病毒感染:EB病
毒、肝炎病毒与RA的关系已为人们所熟知。嗜人T细胞淋巴
瘤病毒Ⅰ型(HTLV-Ⅰ)等逆转录病毒、巨细胞病毒、微小病毒
B19等慢病毒感染也可能是RA难治的原因之一。(5)存在
耐药基因:DMARD的药理作用不甚明确,其疗效与RA的不同
亚型、个体差异性明显相关。如冉国侠等研究我国RA患者
甲氨蝶呤(MTX)的群体药代动力学,发现MTX药代动力学参
数个体差异较大。实行个体化给药方案可提高疗效,并有效降
低剂量依赖的药物不良反应。
2.　RRA的用药策略
2·1　增加甲氨蝶呤剂量　常规剂量甲氨蝶呤(每周7.5~15
mg)的疗效不够满意时,可以考虑增加剂量。按照我们的经验,
剂量增加至每周20~25 mg后可以明显地提高疗效,多数患者
不会有明显的副作用。当然,增加剂量后,需要更密切注意检
测血常规和肝功能,同时补充叶酸和注意黏膜糜烂、胃肠道反
应、甲氨蝶呤肺炎等并发症。一般来说,抗风湿治疗所用的甲
氨蝶呤,最大剂量不超过每周35 mg。
2.2　甲氨蝶呤与硫唑嘌呤　根据我们的经验,甲氨蝶呤与硫
唑嘌呤的联合方案疗效不及甲氨蝶呤与环孢素A,但价格低廉
得多。甲氨蝶呤与硫唑嘌呤联合治疗时,需注意骨髓抑制,尤
其是开始治疗的第1个月左右,很少数对硫唑嘌呤特别敏感者
会出现严重的、可逆性的骨髓抑制,一旦出现,以后不宜再用硫
唑嘌呤。甲氨蝶呤按常规剂量,硫唑嘌呤每天50~150 mg。
2.3　环磷酰胺　主要是采用小剂量持续疗法,即环磷酰胺每周
400mg,静滴.国内也甚少应用此疗
法,主要是担心其毒副作用。我们试用过少数顽固病例,对甲
氨蝶呤与硫唑嘌呤联合治疗无效,而又因经济因素不能使用环
孢素A者,在密切监视下使用环磷酰胺治疗,在用药后1~2个
月开始起效,由于担心累积剂量过高导致远期副作用,一般在
10 g左右即改用甲氨蝶呤接力治疗,过半数的患者有较好的疗
效。
2.4　甲氨蝶呤与来氟米特　来氟米特是一个新的慢作用抗风
湿药,1998年美国FDA以RA为适应证批准其上市。其活性产
物通过抑制嘧啶的合成,而抑制T淋巴细胞增殖。根据国外资
料,来氟米特可以单独使用,也可与甲氨蝶呤联合使用。国内
来氟米特刚刚上市,据上市前临床试验,对RA有效。至于其效
果达到哪个程度,优于还是相当于甲氨蝶呤、环孢素A、羟氯
喹、柳氮磺胺吡啶?有待临床体会、总结和试验。
由于慢作用药物的单独应用治疗RA只有小部分患者能达
到长期缓解,联合用药治疗难治性RA仍是目前的主要策略,甚
至在起病时根据一些临床指标如受累关节数、RF高滴度、HLA
-DRB1阳性等,在起始治疗时即给予联合治疗,治疗的最终目
的是阻止或延缓关节畸形、骨质破坏,提高生活质量。由于联
合治疗仍然有相当部分患者病情继续发展,面对严峻的现实,
风湿病科医生不断尝试应用新药、新疗法试图控制难治性RA。
2.5  关节局部注射:方法:病变关节先好注射部位,常规消毒,局麻下行关节腔
穿刺术,抽尽关节腔积液,用0·9%生理盐水冲冼关节腔数次,然
后注入胶体32P2·0-5·0mci,再用2ml(2·0mg)利美达松冲冼注射
器,拔出穿刺注射器,用无菌消毒棉棒压紧注射部位,一分钟后用
创可贴或无菌纱布包扎局部。利美达松可暂时性减轻滑膜炎症,减
少放射性同位素的吸收扩散。注射后嘱病人卧床休息,限制关节活
动1周,以防止放射性同位素扩散到周围组织。


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