复发性多软骨炎的诊断和治疗现状

中山大学附属第二医院风湿免疫科（510120）  莫颖倩  戴  冽 

[关键词]   软骨   炎症   复发性多软骨炎   自身免疫性疾病

1  引  言

复发性多软骨炎（relapsing polychondritis，RP）是一种少见的累及多部位软骨的炎性破坏性疾病。该病可累及气道、外周关节和肋骨处的透明软骨，耳廓、鼻梁的弹性软骨，中轴关节的纤维软骨，以及存在于眼睛、心脏、血管、内耳等器官组织中的富含蛋白多糖的软骨共同基质。由于该病在我国较罕见，临床表现复杂多样，首发症状不典型，因而极易被误诊漏诊，临床需提高对该病的认识和重视。

2  发病机制

目前普遍认为，RP是一种自身免疫性疾病，其发病机制可能是各种原因引起的细胞和体液的免疫异常并攻击自身的软骨组织，导致含有软骨组织器官的结构破坏，从而导致本病的发生。

研究发现，病变的耳软骨有免疫球蛋白和补体C3的沉积，急性期RP患者血清中有Ⅱ型、Ⅸ型和Ⅺ型胶原的抗体，并且Ⅱ型胶原抗体的滴度与症状的严重性相关^[1]。RP患者还可检测到针对软骨寡聚基质蛋白(cartilage oligomeric matrix protein，COMP)和Matrilin-1的抗体。Matrilin-1是一种主要表达于气管软骨的细胞外基质蛋白，其诱导的小鼠RP模型出现呼吸道窘迫和鼻软骨炎症，提示抗Matrilin-1抗体是一种组织特异性的致病性抗体并在RP的发病中起作用^[2]。研究还发现，RP发病与人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)-DR4相关联，提示主要组织相容性复合体(majr histocompatibility complex，MHC)-Ⅱ类抗原及T细胞也参与了RP的发病。

3  临床表现 

该病好发于30～60岁人群，平均发病年龄为47岁，但各年龄阶段均可发病，且无性别差异及家族性倾向。好发于白种人，其他人种的发病率低。RP的临床表现因受累部位不同而异。常见的受累部位依次为外耳、关节、喉气管、鼻软骨、眼部等。病情可轻可重，轻者仅表现为耳廓炎、关节炎和(或)眼炎，重者可出现急性呼吸衰竭、心血管并发症或合并感染，危及生命。一般首次急性炎症发作后，经数周至数月可自行缓解，以后呈慢性反复发作，逐渐累及多个部位；也可在病初即有多部位的受累或病情突然加重。

3.1  首发症状

RP常以受累部位的急性炎症起病，可伴发热、疲乏、体重下降等非特异性表现。各种常见首发症状的发生率见表1。耳肿痛是最常见的首发症状，常对称受累，但不一定同时受累。急性发作期表现为一侧或双侧耳廓、耳屏红肿热痛，并有红斑结节，易被误诊为感染性耳软骨膜炎。但RP不会累及无软骨结构的耳垂，有助于鉴别。

表1    复发性多软骨炎首发症状的发生率（%）

首发症状      McAdam等     Michet等   TRENTHAM等   汇  总

（1976年）  （1986年）  (1998年)

159例       112例       66例    337例

耳廓软骨炎      26％         39％        91％     43％

关节炎          23％         36％        47％     32％

喉气管受累      14％         41％¹⁾       38％     28％

鼻软骨炎        13％         24％        33％     21％

发  热           -           20％          -      20％

眼  炎          14％         19％        24％     18％

鞍  鼻           -           18％         0       11％

听力下降或前庭 

  功能障碍       6％         13％         12％    10％

皮肤表现         -            7％           0     4％

¹⁾其中以喉气管症状首发的占26％，以喉气管狭窄首发的占15％

约1/3的患者以关节痛起病，可累及外周各大小关节。鼻肿痛也是常见的首发症状，表现为局部红肿、压痛，常有鼻塞、流涕，甚至少数患者在起病1～2日突然鼻梁下陷。28％的患者以喉、气道软骨受累起病，表现为刺激性咳嗽、声嘶、喉痛、呼吸困难等。早期的喉和会厌软骨炎症水肿可引起急性气道阻塞而须紧急气管切开。少部分患者早期即可出现眼炎，表现为巩膜外层炎或巩膜炎。

由于软骨变性溶解吸收后不能再生，一旦产生菜花耳、鞍鼻及喉气管狭窄等软骨塌陷畸形后无法自行复原。因此，早期识别RP的首发症状非常重要。临床以一侧或双侧耳廓软骨炎、鼻软骨炎、反复发作性巩膜炎及不明原因的进行性呼吸困难、纤维支气管镜检查示软骨显示不清或气道萎缩者应高度怀疑RP。

3.2  耳部受累  大部分患者在病程中出现双耳受累的表现。耳的软骨部分，包括耳廓、耳屏、对耳屏、外耳道，可出现显著的疼痛、压痛和肿胀。外耳道水肿狭窄，可分泌清亮的浆液。耳廓软骨炎的反复发作可导致软骨破坏，耳廓呈结节状，甚至松弛（松软耳）、塌陷、畸形，局部色素沉着，称为菜花耳。偶可发现耳廓钙化。听力可突然丧失或逐渐下降，病程中多达40％的患者可出现听力受损^[3]。外耳道狭窄、中耳炎症、咽鼓管阻塞可致传导性耳聋；内听动脉的前庭支或耳蜗支受累的血管炎，可导致永久性感音神经性耳聋，此时可伴有眩晕、共济失调、恶心、呕吐等前庭功能障碍的表现。

3.3  关节受累  72％的患者在病程中出现关节痛。所有滑膜关节均可受累。最常累及的关节是掌指关节、近端指间关节和膝关节，其次是踝、腕、足趾和肘关节。RP的关节炎为非侵蚀性非畸形的多关节炎，但可合并破坏性关节病变，如银屑病性关节炎、类风湿关节炎等。

3.4  喉、气管、支气管树受累  RP气道受累在活动期因炎症水肿导致气道狭窄，进一步喉、气管、支气管树软骨进行性破坏导致气道塌陷，晚期纤维组织形成、瘢痕挛缩导致气道狭窄。临床上早期患者可仅表现为声嘶、顽固性咳嗽、活动后呼吸困难及喘鸣，极易被误诊为支气管炎、哮喘等疾病。晚期可出现严重呼吸困难、继发肺部感染、急性呼吸衰竭甚至导致窒息死亡。

在RP急性期，纤维支气管镜检查下可表现为黏膜充血、水肿、肥厚，软骨环模糊不清，隆突和分嵴增宽，以声门、声门下、支气管明显，随疾病反复发作，气管黏膜下基底膜纵行纤维减少，气管、支气管软骨断裂，除黏膜改变外，突出表现为软骨塌陷，尤在呼气期明显，表现为气道动态萎陷，管腔狭窄明显。需注意的是，纤支镜检查有诱发突然窒息的危险。

CT检查，可见RP的肺部表现为气道壁密度增高伴弥漫性增厚，但不累及非软骨结构的气道后侧膜壁，这一点有助于RP与其他累及气道壁的疾病相鉴别。晚期由于气道壁失去软骨支持，呼气末CT可见明显气道塌陷，这是RP最具特征性的表现^[3，4]。支气管内超声检查可见层状软骨断裂和水肿，有助于RP诊断^[5]。另外，支气管内超声检查可使用水囊进行动态实时观察，可精确测量气道，帮助确定内支架的大小。

3.5  鼻受累  鼻软骨炎侵犯鼻中隔的远侧端，活动期表现为明显肿痛，常有鼻塞、流涕、鼻衄、鼻黏膜糜烂及鼻硬结等。一般发作可在数日后自行缓解，但反复发作可引起鼻软骨局限性塌陷，形成鞍鼻畸形。

3.6  其  他  RP可累及眼睛，以巩膜炎、巩膜外层炎、虹膜炎、角结膜炎最常见，且可同时有几种眼病。约30％的患者有心血管受累，可出现主动脉瘤、心包炎、血管栓塞、血管炎、心脏瓣膜病变等，其中主动脉瓣关闭不全是常见而严重的心血管并发症，多由主动脉炎症、主动脉瓣环和主动脉进行性扩张所致，而非主动脉瓣膜病变所致。1/3患者有皮肤受累，口腔溃疡最常见，其次是红斑结节、紫癜、无菌性脓疱、血栓性静脉炎、网状青斑。白细胞破碎性血管炎是最常见的病理表现。少数患者可有中枢神经系统受损和外周神经受损的症状，出现头痛，第Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅻ对脑神经麻痹，视神经炎，小脑症状，偏瘫，抽搐，脑病等。肾脏受累表现为显微镜下血尿、蛋白尿或管型尿，反复发作者可出现严重肾炎和肾功能不全。

4  临床诊断

目前，该病无特异性检查手段，诊断主要参照1976年McAdam等提出的临床诊断标准（见表2）。Damiani和Levine认为符合McAdam诊断标准中3项或更多者不必经组织学证实。RP的组织学改变无特异性，疾病本身易合并感染，活组织检查(活检)可能激发急性发作而造成新的畸形，因此若符合诊断标准应避免活检。活检应在严格预防感染的情况下进行。活检部位可以是鼻软骨、气道软骨、耳廓软骨等。组织病理特点是软骨溶解伴软骨膜炎。病理改变无特异性，初期表现为软骨和软骨膜交界处各种急、慢性炎症细胞浸润；随后软骨基质内酸性粘多糖减少或消失，软骨基质变疏松，软骨细胞破坏；疾病进一步发展，软骨基质坏死、溶解、液化，并出现肉芽组织；最后残余的软骨组织消失，肉芽组织纤维化，疤痕形成收缩，组织塌陷变性。

表2           复发性多软骨炎的临床诊断标准

McAdam等        符合以下3项或3项以上，并由病理活检证实可以确诊：

(1976年)         ①反复发作的双侧耳廓软骨炎；

②非侵蚀性的血清阴性的多关节炎；

③鼻软骨炎；

④眼炎；

⑤喉气管软骨炎；

⑥耳蜗迷路功能不全

Damiani和Levine  符合以下一项即可诊断RP：

(1979年)       ①符合上述3项表现或更多，不必组织学证实；

②符合上述至少1项表现，并有组织学证据；

③有两处或更多不同解剖部位的软骨炎，激素和(或)氨苯砜治疗有效

Michet等         下述3个部位中至少有2处出现炎症：耳廓软骨，鼻软骨，喉气管软骨；

(1986年)                                      或者上述部位仅1处出现炎症，并有眼部炎症、听力障碍、前庭功能

不全或血清阴性关节炎4项中的2项

5  治  疗

治疗的选择主要与症状的严重程度和受累器官的范围有关，目前尚无统一的治疗方案。治疗方法包括药物、手术和介入。

5.1  药物治疗

激素虽不能改变RP的自然病程，但可抑制病变的急性发作，减少复发的频率及严重程度。对轻～中度耳廓软骨炎、鼻软骨炎或关节炎的患者，可予口服泼尼松10～20 mg/d。对感音神经性耳聋、前庭功能障碍、眼部受累、气道受累以及出现血管或肾脏并发症的患者，可使用大剂量激素[相当于泼尼松1 mg/(kg·d)]，病情好转后逐渐减量，少数患者需长期维持。对急性气道阻塞的患者，可使用冲击疗法，甲泼尼龙1 g/d，连用3日，并合用麻黄素喷喉，以争取时间择期进行气管切开，避免紧急气管切开的危险。软骨痛区（如耳廓、鼻软骨等）局部注射得宝松可促进局部炎症消退^[7]。

激素治疗无效或病情严重者如巩膜炎、气管支气管软骨炎、肾小球肾炎或心脏瓣膜受累时，应加用免疫抑制剂，如环磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等。病情较轻者可选用非甾体抗炎药或氨苯砜。秋水仙碱对耳廓软骨炎有效，且起效迅速。

5.2  手术治疗

对气管软骨塌陷引起重度呼吸困难的患者，应立即行气管切开术，必要时用人工呼吸机辅助通气。一般不用气管插管，因可引起气道的突然闭塞死亡。手术治疗方法包括气管支气管外固定术、喉气管成型术、气管袖状切除术和气管或心肺移植。

5.3  介入治疗

若狭窄的部位在气管下段或支气管，气管切开无效，此时需植入气道内支架。急性RP患者气道内支架植入后应继续使用激素或合用免疫抑制剂，否则支架植入后，随着病情反复发作，气道仍可发生再狭窄。RP可同时累及气管及左右主支气管等部位。在植入支架前，由于气管狭窄，气管以远的气道内压力升高，左右主支气管的软骨虽已有破坏，但因较高的气道压力而不出现塌陷；一旦气管狭窄解除，气道内压力骤降，左右主支气管便会继发性塌陷。因此，目前多采用气管、左右主支气管分别植入多个内支架的方法。对双肺多支气管软化、气管壁广泛损坏而无法使用气管支架者，可持续使用便携式持续正压通气呼吸机辅助通气治疗。

5.4  治疗展望

对难治性病例国外有报道用新型免疫抑制剂如来氟米特（Leflunomide）^[8]、霉酚酸酯（mycophenolate mofetil）^[9]以及生物制剂如抗CD4单克隆抗体、肿瘤坏死因子α拮抗剂英利昔单抗(infliximab)、依他西普(entanercept) ^[10]、IL-1受体拮抗剂阿那白滞素(anakinra) ^[11]治疗。最近我们完成了一例自体外周血干细胞移植治疗对大剂量激素和环磷酰胺冲击无效的难治性RP患者，目前激素已减至泼尼松10mg/天，同时用霉酚酸酯1g/天维持。

6  预  后

RP的死亡原因主要是肺部感染、呼吸道梗阻、系统性血管炎和心血管并发症。早期诊断、及时治疗的患者往往预后较好，并且随着近10年药物和手术治疗的改进，RP的生存率明显提高。1986年Michet等报道的5年和10年生存率分别为74％和55％，而1998年David等报道的8年生存率达94％。

[参考文献]

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[11]  Vounotrypidis P, Sakellariou GT, Zisopoulos D, et al. Refractory relapsing polychondritis: rapid and sustained response in the treatment with an IL-1 receptor antagonist (anakinra) [J]. Rheumatology (Oxford), 2006,45(4):491-492.

                                               (发表在<新医学>2007年第11期767-769页)