戴冽* 郑东辉 莫颖倩 吴毅梅
[摘要] 目的 了解我国甲减性多发性肌炎样综合征患者的临床特点，提高对该病的认识。方法 回顾分析1997～2007年国内文献报导的53例及我院收治的4例患者的临床资料。结果 甲减性多发性肌炎样综合征表现为近端肌无力伴不同程度肌痛，不伴肌肥大或肌强直，肌酶显著升高，肌电图和肌活检多无特异性改变，甲状腺素替代治疗反应好。结论 临床上对有肌病表现、肌酶显著升高的患者须注意有无甲减，病程较长、病情严重或伴粘液性水肿的甲减患者出现特异性肌肉表现、肌酶显著升高时应注意多发性肌炎样综合征的诊断。
[关键词] 甲状腺功能减退症 多发性肌炎 多发性肌炎样综合征 甲减性肌病
Polymyositis-like syndrome in hypothyroidism: Report of fifty-seven cases and review
DAI Lie*, ZHENG Dong-hui, MO Ying-qian, WU Yi-mei
[Abstract] Objective To improve clinical knowledge of polymyositis-like syndrome in hypothyroidism. Methods Clinical data of 57 cases were reviewed retrospectively. Results The syndrome showed proximal muscle weakness with myalgia and elevation of creatine kinase (CK), without evidence of muscular hypertrophy and stiffness. Electromyography and muscle biopsy showed nonspecific changes. All patients showed clinical recovery and resolution of the laboratory abnormalities after thyroid hormone replacement. Conclusions Hypothyroidism should be routinely determined in patients with muscle weakness and elevation of CK. Polymyositis-like syndrome should be considered in patients with severe hypothyroidism in case of muscle weakness and elevation of CK.
[Key words] Hypothyroidism; Polymyositis; Polymyositis-like syndrome; Hypothyroid myopathy
临床上少数甲状腺功能减退症（简称“甲减”）患者可出现典型的近端肌无力、肌痛和肌酶升高，与特发性的多发性肌炎相似，称为甲减性多发性肌炎样综合征（polymyositis-like syndrome in hypothyroidism）。然而，甲减性多发性肌炎样综合征的治疗和预后均不同于特发性的多发性肌炎。为了提高对该病的认识，我们回顾总结了1997～2007年国内文献报导的53例及我院收治的4例患者的临床资料，报导如下。
1 病例资料
1.1 研究方法及对象
以“甲减+肌病”为检索词检索1997～2007年发表在“中国期刊全文数据库”的中文文献及查阅我院住院病历。入选标准为甲减诊断明确，伴明显近端肌无力和/或肌痛，肌酶升高，甲状腺素替代治疗有效。须排除伴肌肥大、肌强直（局部肌球隆起或肌僵硬）的甲减性肌病及多发性肌炎、重症肌无力、其他内分泌肌病、感染性肌病或药物性肌病等。共入选20篇文献53例患者及我院4例住院患者[1]。
1.2 一般资料
57例患者中，女32例（56.1％），男25例（43.9％），年龄16～74岁，平均51.1岁。病程20天～7年，23例（40.4％）在半年以上。22例（38.6％）曾被误诊为特发性的多发性肌炎，其中9例曾使用激素或联合免疫抑制剂治疗无效；1例误诊为心肌炎，1例误诊为肝炎。4例既往患冠心病44症，其中2例药物治疗，2例行甲状腺切除术。1例患者既往行喉癌放疗术。
1.3 临床表现
所有患者均有四肢近端肌无力，以双下肢明显，表现为行走拖地不稳、上下楼费力、下蹲后起立困难等；5例累及双上肢，表现为抬臂或梳头困难、不能持重物；3例平卧位不能抬头，7例吞咽困难，2例饮水呛咳、说话及呼吸无力。20例（35.1％）伴肌痛，2例（3.5％）伴痛性肌痉挛。体检肌力下降9例（15.8％），肌压痛10例（17.5％），腱反射减弱或弛张期延迟15例（26.3％）。
甲状腺肿大7例（12.3％）；粘液性水肿24例（42.1％），表现为眼睑颜面浮肿23例，双下肢浮肿17例，双手肿胀增厚3例。本组中其他常见的甲减表现包括：畏冷、少汗、嗜睡、纳差、腹胀、便秘、易疲劳、反应迟钝、少言懒语、动作缓慢、体重增加、声音嘶哑、关节痛，体检见低体温、表情淡漠、唇大舌厚、毛发稀少、皮肤干燥及苍白蜡黄、心率慢、第一心音低钝等。4例使用大剂量激素治疗的患者出现Cushing面容。
1.4 实验室及辅助检查
所有患者磷酸肌酸激酶（CK）均升高，322～10450 U/L，平均2203.9 U/L；8例报导CK-MB升高，29～404 U/L，CK-MB/CK平均比值为5.7％。27例报导乳酸脱氢酶（LDH）升高，252～796 U/L，平均425.1 U/L。9例报导谷草转氨酶（AST）升高，58～132 U/L，平均84.5 U/L，
所有患者促甲状腺素（TSH）均升高，22～210mU/L，平均90.2 mU/L。游离甲状腺素（FT4）均减低，0.19～7.1 pmol/L，平均3.05 pmol/L；游离三碘甲原氨酸（FT3）均减低，0～3.30pmol/L，平均1.25 pmol/L。总甲状腺素（TT4）与总三碘甲原氨酸（TT3）减低。29例（50.9％）患者检出1～3种抗甲状腺抗体，其中抗甲状腺球蛋白抗体（TGAb）阳性27例，抗甲状腺微粒体抗体（TMAb）阳性14例，抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）阳性12例。
31例患者检测抗核抗体（ANA）、抗双链DNA抗体及抗可提取性核抗原（ENA）抗体，除2例ANA阳性外，余均阴性。其他阳性结果：高脂血症23例（40.4％），贫血10例（17.5％），氮质血症3例（5.3％），心包积液14例（24.6％），其中3例伴胸腹腔积液。
37例行肌电图检查，其中24例（64.9％）示肌源性损害，5例（13.5％）示神经源性损害，3例（8.1％）示非特异性混合性损害，5例（13.5％）正常。17例行肌活检，其中6例（35.3％）有间质粘液样物质沉积，9例（52.9％）肌纤维肿胀断裂、胞浆空泡变性、核中央异位、肌纹消失，7例（41.2％）肌纤维萎缩断裂、坏死，3例（17.6％）肥大肌纤维与萎缩肌纤维并存，6例（35.3％）有炎症细胞浸润，3例（17.6％）未见明显改变。
1.5 治疗与转归
所有患者均予口服甲状腺素替代治疗，6例报导加用激素。经治疗后所有患者病情好转，1周后甲减症状及肌无力、肌痛开始改善，平均3～4个月后临床症状完全缓解；肌酶迅速下降，最短3周降至正常，平均1～2个月CK恢复正常。53例继续以维持量甲状腺素治疗，病情无复发，1例喉癌患者因合并胃癌出血而死亡，3例随访资料不足。
2 讨论
约1/3甲减患者可出现肌肉症状，多为轻微且非特异性，仅少数患者发展为甲减性肌病，甚至以肌病首发，易导致误诊、漏诊。甲减的特异性肌肉表现包括：近端肌无力/肌力下降、肌痛/肌压痛、痛性肌痉挛、肌强直样改变、肌僵硬等，肌容积正常、萎缩或假肥大。受累肌群一般以肩带、骨盆带等近端骨骼肌为主。已报道有5种临床形式[1～4]：伴肌强直的肥大性肌病（包括成人型的Hoffmann综合征和儿童型的Debre-Kocker-Semelaigne综合征）、多发性肌炎样综合征、不伴肌强直的肥大性肌病、不伴肌肥大的肌强直及肌萎缩。通常后三种罕见。多发性肌炎样综合征的临床特征为明显的近端肌无力伴不同程度肌痛，不伴肌肥大或肌强直，肌酶升高，对甲状腺素替代治疗反应好。本组57例患者均符合上述特征，并且临床分析结果与2002年Madariaga[3]总结的1975~2000年国外32例患者的临床表现基本一致。
甲减性多发性肌炎样综合征的发病与甲状腺素缺乏有关。甲状腺素缺乏可导致糖原分解障碍及线粒体结构功能异常[5]，使骨骼肌无法进行糖原无氧酵解，粘多糖及粘蛋白沉积，肌纤维肿胀变性，甚至断裂坏死，肌酶自细胞逸出。肌组织中糖原积聚和代偿增多的线粒体不能进行有效氧化磷酸化是导致肌无力的重要因素[5]。甲减的严重程度、持续时间与肌病的发生相关，文献报导[3]伴粘液性水肿者约30%~80%合并特异性肌病。本组患者粘液性水肿、心包积液、高脂血症发生率均偏高，TSH平均90.2 mU/L，为正常高限（10mU/L）的9倍，FT3、FT4明显下降。本组患者约半数检出抗甲状腺抗体，少数出现ANA，提示机体免疫异常也可能参与发病。然而甲减性多发性肌炎样综合征往往无肌炎特异性抗体，如抗组氨酰-tRNA合成酶（Jo-1）、抗信号识别颗粒（SRP）及抗组蛋白乙酰基转移酶复合物的CHO3和CHO4解旋酶（Mi-2）抗体，本组31例患者检测了ENA抗体，无一例抗Jo-1抗体阳性，提示本病与特发性的多发性肌炎可能通过不同的免疫机制导致肌肉病变。
近端肌无力是本病的主要肌肉症状。本组所有患者均出现不同程度的近端肌无力，部分表现为活动后加重、休息后减轻。但仅15.8％的患者体检肌力下降，其原因一方面可能由于部分临床医生未进行正规的肌力检查，另一方面也可能是由于肌肉耐力减低致肌无力，而并非真正的肌力下降[3]。此外，患者可有不同程度肌痛、肌压痛，甚至痛性肌痉挛。腱反射减弱或迟钝与控制该反射的肌肉收缩后松弛缓慢有关。本组中仅12.3％的患者出现甲状腺肿大，可能因为严重甲减时甲状腺常萎缩[3]。
肌酶升高是本病的临床特征之一。骨骼肌病变时，肌膜通透性增加或完整性破坏，存在于骨骼肌中的酶包括CK、LDH、AST和ALT大量释放入血，以CK升高最敏感[6]。然而，甲减低代谢状态下，细胞内高能磷酸化合物和ATP减少，导致CK从细胞内逸出增多；T3减少使CK清除率下降；低体温导致肌肉释放CK增加。因此甲减患者血CK升高不一定说明有甲减性肌病[7]，须有特异性肌肉表现方能诊断。与特发性的多发性肌炎不同，尚无证据表明甲减性多发性肌炎样综合征的病情与CK水平相平行。
甲减性多发性肌炎样综合征的肌电图表现无特异性，本组患者半数以上肌电图显示非特异性的肌源性损害。而多发性肌炎典型的肌病性损害为：①肌肉松弛时电活动增强，出现纤颤电位和正锐波；②自发高频放电；③肌肉轻微收缩时出现低波幅、短时限、多相运动电位。两者肌电图表现的差异有助于鉴别。
甲减性多发性肌炎样综合征肌活检的典型病理改变为Ⅱ型肌纤维萎缩，Ⅰ型肌纤维肥大及比例增加[3]，这是由于线粒体结构功能异常导致依赖于糖原无氧酵解的Ⅱ型肌纤维首先受累、萎缩，而Ⅰ型纤维则代偿性肥大。本组患者肌活检率为29.8％，多数病理结果未能区分两型肌纤维，仅示核中央异位，肌纤维萎缩、肥大、断裂、坏死，炎症细胞浸润等非特异性改变。
甲减性多发性肌炎样综合征的肌肉表现与特发性的多发性肌炎有较多相似之处，两者极易误诊，本组误诊率达38.6％，部分患者还误用大剂量激素而出现Cushing面容等副作用，因此临床上须重视两者的鉴别。前者有甲减的临床表现及血清学改变，后者可有肌炎特异性抗体及典型的肌电图改变，均有助于鉴别。最重要的是前者经甲状腺素替代治疗后肌病表现可在短期内明显缓解，CK迅速下降，平均1～2个月降至正常，且往往治疗反应较好，病情不易复发。甲减性多发性肌炎样综合征治疗无需加用激素或免疫抑制剂。若甲状腺功能恢复正常后肌病症状仍持续，则须注意排除甲减合并特发性的多发性肌炎可能。
总之，对于有肌病表现、肌酶显著升高的患者须注意有无甲减的系统表现，并常规筛查甲状腺功能。对于病程较长、病情严重或伴粘液性水肿的甲减患者出现特异性肌肉表现、肌酶显著升高，应注意甲减性多发性肌炎样综合征的诊断，并予甲状腺素替代治疗以明确诊断。
参考文献
1 戴冽，郑东辉，莫颖倩. 甲状腺功能减退症伴多发性肌炎样综合征三例，中华内科杂志，2007，46：244.
2 Sidibe EH, Diop AN, Thiam A, et al. Hoffmann´s syndrome in hypothyroid myopathy. Report of a case in an African. Joint Bone Spine, 2001, 68: 84-85.
3 Madariaga MG. Polymyositis-like syndrome in hypothyroidism: review of cases reported over the past twenty-five years. Thyroid, 2002, 12: 331-336.
4 Ciompi ML, Zuccotti M, Bazzichi B, et al. Polymyositis-like syndrome in hypothyroidism: report of two case. Thyroidol Clin Exp, 1994, 6: 33-36.
5 S Deepak, Harikrishnan, B Jayakumar, Hypothyroidism Presenting as Hoffman’s Syndrome. J INDIAN MED ASSOC, 2004, 102: 41-42.
6 Gasper MC, Gilchrist JM. Creatine kinase: a review of its use in the diagnosis of muscle disease. Med Health R I, 2005, 88: 400-404.
7 Finsterer J, Stollberger C, Grossegger C, et al. Hypothyroid myopathy with unusually high serum creatine kinase values. Hormone research, 1999, 52: 205-208.
(发表在中华风湿病学杂志2007年第12期第738-741页)
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