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类风湿关节炎的诊治新进展
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类风湿关节炎的诊治新进展
作者：戴冽 尹培达
出处：《新医学》2002年第33卷第9期
1 引 言
类风湿关节炎（rheumatoid arthritis,RA）是一种以关节慢性炎症为主要表现的自身免疫性疾病，并且是一种致残性疾病。尽管至今RA的病因尚未明确，但在过去10年RA发病机制的研究已取得了较大的进展，并且带动了RA诊断与治疗的进展。除类风湿因子(RF)外，新的RA自身抗体（包括抗角质蛋白抗体、抗核周因子、抗RA33抗体、抗Sa抗体）的检测提高了早期及临床不典型RA的诊断水平。90年代以来，积极的早期、联合治疗明显延缓了关节破坏，降低了致残，使RA患者的预后得以改善。近年抗风湿新药的不断出现更为难治性RA患者带来新的希望。
2 诊 断
RA的诊断目前仍主要依据临床表现、RF检测及关节X线改变综合判断，具体诊断标准均采用1987年美国风湿病学会（American Rheumatism Association,ARA）提出的分类标准。1987年修定后的RA标准较1958年标准特异性提高，但敏感性降低，尤其是早期、不典型病例容易漏诊。该标准对所有RA的敏感性为91%，而对早期RA（病程<1年）的敏感性只有81%。由于RA起病早期关节破坏最明显，而目前的治疗水平还不能逆转已发生的关节破坏，只能在未发生关节破坏前延缓或阻断关节破坏的发生，因此要减少关节破坏，降低致残，改善预后，只有靠早期诊断、早期治疗。提高RA的早期诊断水平是当今面临的重要课题。
RF是ARA分类标准中唯一的血清学指标，但RF对RA诊断的特异性和敏感性均较低。早期RA往往RF阴性。在普通人群，仅5%RF阳性者最终发展为RA。近年，除RF外其它RA血清学指标的研究取得了不少进展，明显提高了RA早期诊断水平。
抗角质蛋白抗体（antikeratin antibody, AKA）和抗核周因子（antiperinuclear factor, APF）都是针对上皮细胞成分的抗体，有可能是针对瓜氨酸的同一抗体。抗RA33抗体是针对特异性核糖核苷蛋白的抗体。Cordonnier等（1996年）采用前瞻性方法比较了这三种自身抗体与RF对早期RA的诊断价值。69例病程在1年以内的疑诊RA患者，追踪1年~2年，结果49例（71%）确诊为RA（1987年ARA标准），其中RF、AKA、APF及抗RA33阳性率分别为40.8%、36.7%、28.6%和28.6%，并且这些确诊RA的患者在入组时AKA、APF或抗RA33即为阳性，有1例后来转为阳性；RF阴性的RA患者中，AKA、APF及抗RA33阳性率分别为24.1%、17.2%和27.6%，表明这三种抗体对早期RA，尤其是RF阴性者有诊断价值。抗Sa抗体针对非核抗原，存在于人脾和胎盘，它对早期RA诊断的敏感性为19%~68.4%，特异性为98%。对2年内的初发RA，抗Sa阳性率较AKA、APF、抗RA33和RF低，但对病程较长的RA，抗Sa还与关节破坏严重的RA相关（Larsen评分法），也就是说，抗Sa抗体不仅有助于早期RA的诊断，而且还是关节破坏的预后指标。
上述四种抗体的检测有助于RA的早期诊断，可明显地提高对早期RA诊断的特异性，弥补了RF阴性时的漏诊，并且多种抗体的联合检测可明显提高诊断的阳性率，临床应加快开展上述RA自身抗体谱的检测。
3 治 疗
尽管WHO将治疗RA的抗风湿药重新分类为改变症状抗风湿药(symptom modifying anti-rheumatic drug, SM-ARD)和控制疾病抗风湿药(disease controlling anti-rheumatic therapy, DC-ART)，然而目前尚未能肯定哪一个药真正属于DC-ART。目前临床上常用的仍是三类药，即非甾类抗炎药(non-steroid anti-inflammatory drug, NSAID)、改变病情抗风湿药（disease modifying anti-rheumatic drug, DMARD）和肾上腺皮质激素，并且这三类药近年都已取得不少进展。
3.1 非甾类抗炎药安全性的提高
NSAIDs是治疗RA的一线药，临床最常用，能迅速缓解症状，但副作用多见，尤其是胃肠道及肾损害。老年人、既往有消化性溃疡或溃疡出血病史、大剂量或多种NSAIDs同时使用、同时使用激素或抗凝药是引起NSAIDs胃肠损害的危险因素。临床上对可能发生溃疡的高危人群在使用NSAIDs时必须采取预防措施。米索前列醇(misoprostal)是前列腺素E1替代物，能有效地预防NSAIDs 溃疡的发生，但其本身的副作用也较多，可致腹泻、肠痉挛及自发性流产。H2受体拮抗剂对预防帕金森病6有效，对胃溃疡则无效，而NSAIDs溃疡以胃溃疡多见，因此H2受体拮抗剂对预防NSAIDs溃疡的作用有限。质子泵抑制剂比米索前列醇更能预防帕金森病6，但对胃溃疡则无效。近年人们越来越多地使用选择性与特异性COX-2抑制剂来预防NSAIDs的胃肠损害。COX-2抑制剂在保持原有NSAIDs疗效的同时提高了胃肠道安全性，明显地降低了溃疡及溃疡并发症的发生率。常用的选择性COX-2抑制剂有美洛昔康（Meloxicam）、萘丁美酮(Nabumetone)、尼美舒利(Nimesulide)等，特异性COX-2抑制剂目前已上市的有塞来昔布（Celecoxib）和罗非昔布(Rofecoxib)，但仅塞来昔布被批准为RA的适应症。
NSAIDs对正常肾脏的影响较少，即在没有肾脏危险因素时，NSAIDs对肾脏的副作用很小，而在有肾脏危险因素时，几乎所有NSAIDs 的肾脏不良反应都相似。这些危险因素包括：①年龄超过60岁；②动脉硬化；③肾功能下降，血肌酐高于177.8μmol/L；④肾低灌注，如低钠、低血压、肝硬化、肾病综合征、充血性心力衰竭、使用利尿剂等。
3.2 早期、联合使用改变病情抗风湿药
RA的破坏性病变在病程早期即可出现，尤其是在起病头二年骨侵蚀破坏最明显，因此90年代RA的药物治疗强调早期使用DMARDs。80年代经典的“金字塔”治疗模式，即对 RA患者依次选用一线药、二线药(DMARDs)和三线药（激素）的模式，往往在使用二线药前已经出现骨侵蚀，从而延误了治疗的时机，目前已不主张使用。早期使用DMARDs治疗可得到最大疗效，并可改善预后，减少将来的伤残。
越来越多的临床资料证实联合疗法比单用某种DMARD更有效、更安全。国外常用的联合方案有甲氨蝶呤+羟氯喹（美国最常用）、甲氨蝶呤+柳氮磺氨吡啶（欧洲最常用），国内还较多使用甲氨蝶呤+雷公藤多甙。对甲氨蝶呤疗效不佳者（用药3个月无效）可改用甲氨蝶呤+环孢素 A或三联疗法如甲氨蝶呤+柳氮磺氨吡啶+羟氯喹，近年还可采用甲氨蝶呤+来氟米特（leflunomide）或甲氨蝶呤+生物制剂（见后）。甲氨蝶呤起效较早，副作用少，是首选的DMARD，通常作为联合方案的基础用药。甲氨蝶呤+环孢素 A联合是目前已发表文献中最有效的方案，但由于环孢素 A价格昂贵、长期使用对肾脏的毒性（甲氨蝶呤依赖肾清除）等因素，临床使用受到一定程度的限制。
3.3 重新评价激素治疗RA的地位
激素在RA治疗中的地位一直有争议。尽管激素有强大的抗炎、抑制免疫的作用，是最有效的控制RA症状的药物，但由于以往一直认为激素不能阻断RA病程进展和关节破坏，并且强调长期使用或使用不当会产生明显的副作用，因此大多数学者不主张使用。近年放射学证据显示长期使用小剂量激素(强的松<10~15mg/d)可明显延缓关节破坏的发生，表明激素有阻断病情的作用，提出用长期小剂量激素治疗RA。然而由于长期服用激素可引起蓄积性毒性及其缓解症状的短暂性（平均9个月）又限制了它的广泛使用。目前多主张对早期RA 患者可采用较长期的小剂量激素治疗，不仅可以起过渡作用，即在DMARD尚未发挥疗效前减轻关节肿痛症状，同时又可控制部分病情活动性，减少骨破坏的发生。
3.4 抗风湿新药的使用
上述三类抗风湿药都不能治愈RA，为此人们一直致力于发掘新的、疗效更好的抗风湿药，并且已经取得不少进展。
3.4.1 来氟米特（leflunomide，LFM，商品名Arava）
是新型免疫调节剂，在体内迅速转化成活性代谢产物A77 1726，后者通过抑制炎症细胞粘附和酪氨酸激酶活性、抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH) 活性，影响细胞激活过程中的信号传导，抑制嘧啶核苷从头合成途径，抑制T细胞的激活与增殖，从而抑制细胞免疫反应。国内外的临床试验均证实来氟米特能明显改善活动性RA的症状与体征，延缓病情进展，并且能改善患者的功能及与健康相关的生活质量，其疗效与甲氨蝶呤、柳氮磺氨吡啶相似。来氟米特起效较快，服药4~6周后开始起效，12周时疗效明显。副作用包括胃肠道不适、皮肤过敏反应、可逆性脱发、一过性转氨酶升高、白细胞下降、体重下降等。为了快速达到稳态血浓度，使用时最初三天给予负荷剂量，国外多用100mg/d，国内建议50mg/d，三天后给予维持量20mg/d。来氟米特与甲氨蝶呤作用机理不同，两者在药代动力学方面无相互作用，并且初步的临床资料结果显示甲氨蝶呤+来氟米特联合用药对顽固性RA有效，因此临床上对甲氨蝶呤无效的患者可改用或合用来氟米特。
3.4.2 生物制剂
RA是迄今为止除恶性肿瘤外应用各种生物制剂治疗最多的一种良性疾病，先后已有二十多种生物制剂应用于临床。最早的是γ干扰素，近期疗效尚可，但总体临床改善不满意。近年Infliximab、Etanercept及IL-1Ra三种生物制剂疗效较好，临床试验结果令人鼓舞。
Infliximab（商品名remicade）是抗肿瘤坏死因子（TNF）-α嵌合体（鼠/人）的单克隆抗体(Mab)，对具TNF-α表达的关节组织细胞有直接的细胞毒作用。Ⅲ期临床试验400多例RA患者予每4周或8周静脉注射remicade 3mg/Kg/次或10mg/Kg/次，30周后20%ACR 有效率为50%~60%，50%ACR 有效率为25%~30%，70%ACR 有效率在10mg/Kg每8周注射一次者为18%。30周疗程中6%合并感染，17%出现较严重的药物不良反应，1例出现药物性狼疮，4例合并恶性肿瘤（B细胞淋巴瘤、乳腺癌复发、皮肤鳞癌、恶性心房扑动2各1例）。由于具有鼠蛋白成分，约17%使用者出现抗嵌合体抗体。
另一种TNF生物阻断剂为Etanercept（商品名enbrel），它是人重组可溶性P75 TNF受体二聚体与人IgG1Fc段的融合物，与循环中可溶性TNF结合，减少与组织细胞表面TNF受体结合的TNF，从而减少组织损伤。Ⅱ、Ⅲ期临床试验结果显示其20% ACR有效率为59%~75%，50% ACR有效率为40%~57%，与甲氨蝶呤合用时较单用甲氨蝶呤的疗效更好。成人RA推荐剂量为皮下注射，每周2次，每次10~25mg/Kg。除部分患者注射部位有轻~中度刺激反应外，无其它严重不良反应。部分患者血清出现抗核抗体，但无自身免疫病出现。偶有出现etanercept抗体，但并不妨碍其疗效。Etanercept较infliximab的优点为非免疫原性及耐受性更好。
除TNF-α外，白细胞介素（IL）-1β在RA的发病机制中占主要地位。白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1Ra)通过阻断基质金属蛋白酶(MMP)的释放、糖蛋白的分解和软骨损伤而起软骨保护作用。人重组IL-1Ra治疗RA的临床试验结果显示每天15mg皮下注射24周后，20%ACR有效率为43%，并且Larsen评分法关节X线进展明显低于对照组。除注射部位反应外，未发现严重不良反应。
其它较有前途的治疗RA的生物制剂尚有IL-10、IL-4、IL-15、抗粘附分子单抗、抗T细胞激活共同刺激分子的第二信使（如 抗CD40LMab、CTLA-4Ig）等。由于价格昂贵、需要用注射方法给药，生物制剂的临床应用受到一定的限制。更重要的是，这些生物制剂的安全性（尤其是引起感染、恶性肿瘤、自身免疫病等）和阻止骨软骨破坏的有效性尚需更长时间、更大量临床病例的证实。
3.4.3 抗生素
抗生素作为改变病情药用于RA治疗的主要是四环素类，如米诺环素(Minocycline)。自1994年先后有多个双盲随机安慰剂对照临床试验证实米诺环素对RA有效，用药12周后显效，能明显降低类风湿因子和C反应蛋白，其作用机制主要是抑制MMP以及抑制磷酯酶A2、抑制前列腺素合成、清除氧自由基等。近年有学者将其归类为金属蛋白酶抑制剂。
参考文献（略）
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