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难治性类风湿关节炎的治疗策略
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难治性类风湿关节炎的治疗策略
作者：中山大学附属第二医院风湿免疫科 戴 冽
出处：新医学2004年第35卷第4期253-254页
1 引 言
类风湿关节炎是一种以关节慢性炎症为主要表现的自身免疫性疾病，随着病情的反复活动、病程进展，最终可导致关节破坏、畸形和功能障碍。有报道类风湿关节炎患者5～10年的致残率可高达60％。然而，尽管人们早已认识到类风湿关节炎的致残性，但由于病因及发病机制尚未完全阐明，因此目前类风湿关节炎的治疗仍难以达到病情完全缓解或治愈。随着病程的延长，至少有1/3 类风湿关节炎患者对包括改善病情抗风湿药在内的治疗反应欠佳，病情活动难以控制并出现进行性关节破坏及功能障碍。这些经正规足疗程治疗（如两种或两种以上改善病情抗风湿药联合治疗半年以上）病情仍不能缓解，或反复发作、出现进行性关节破坏的类风湿关节炎临床通常称为难治性类风湿关节炎。
具有预后不良因素的侵袭性（aggressive）类风湿关节炎较良性类风湿关节炎更有可能发展为难治性类风湿关节炎。类风湿关节炎预后不良指标包括发病年龄早、高滴度类风湿因子、ESR持续增快、 C反应蛋白增高、肿胀关节数大于20个、具有关节外表现[如类风湿结节、干燥综合征、巩膜炎、疣子2、心包受累、系统性血管炎、费尔蒂(Felty)综合征等短期激素治疗症状难以控制或激素维持剂量不能减至10 mg/d以下。对具有预后不良因素的类风湿关节炎患者一旦明确诊断，应即刻开始包括给予改善病情抗风湿药在内的积极治疗，以避免发展为难治性类风湿关节炎。
对难治性类风湿关节炎患者，一方面要加强控制症状，以减少病人的痛苦；另一方面要加强病情控制，以降低或延缓关节破坏。具体治疗策略如下。
2 控制症状
难治性类风湿关节炎患者临床上主要表现为关节肿痛、晨僵及功能障碍等。就病人方面而言，上述症状的控制是首要的，可采取下列措施。
2.1 合理应用非甾体消炎药
2.1.1 剂量要足够 小剂量非甾体消炎药只有解热、镇痛作用，大剂量才有抗炎作用，剂量不足时控制类风湿关节炎症状的效果受限。因此，对于难治性类风湿关节炎患者，非甾体消炎药剂量要足够。
2.1.2 用药要个体化 尽管非甾体消炎药的疗效总体上讲差异不大，但针对具体某个类风湿关节炎患者却存在个体差异。因此，用药要个体化。一种非甾体消炎药足量应用1～2周无效后可改用另一种非甾体消炎药，但不主张同时使用两种或两种以上的非甾体消炎药，因其疗效不叠加而不良反应增多。
2.1.3 注意药物的安全性 由于难治性类风湿关节炎患者大都需长期服用非甾体消炎药，因此使用时除考虑药物的疗效外，尚需注意药物的安全性。非甾体消炎药的不良反应很多，尤其是胃肠道和肾损害较常见。选择性环氧化酶-2抑制剂（如美洛昔康、萘丁美酮、尼美舒利、依托度酸）和特异性环氧化酶-2抑制剂[如塞来昔布、罗非昔布、伐地考昔(valdecoxib)]较传统非甾体消炎药能明显地降低上消化道溃疡及溃疡并发症的发生率，可减少胃肠道损害。对于具有胃肠道损害危险因素的高危患者可选用环氧化酶-2抑制剂或用传统非甾体消炎药加预防溃疡的药物，包括H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂和口服前列腺素类似物。舒林酸的肾脏不良反应较小，具有一种肾脏危险因素时可选用，但有两种以上肾脏危险因素时应避免使用非甾体消炎药。
2.2 肾上腺皮质激素的使用
肾上腺皮质激素(激素)是最强的抗炎药物，也是最有效的控制类风湿关节炎症状的药物。当非甾体消炎药无效或不能耐受时可考虑使用小剂量激素（如泼尼松等于或小于10 mg/d）。部分严重患者可在短期内加大剂量。
2.3 关节的局部治疗
当病情活动只限于少数几个关节肿痛甚至积液时，可予关节腔内注射长效激素、生长抑素、放射性核素（如32P）以及手术切除滑膜（关节镜下或开放性手术）。
2.4 其 它
理疗、中医中药及作业疗法也有助于控制症状。
3 控制病情
难治性类风湿关节炎的本质是由于病情活动未能控制，从而出现一系列的临床症状和关节进行性破坏。因此，治疗的关键是要加强控制病情，而加强病情控制的重点则是根据病情调整改善病情抗风湿药。
3.1 改善病情抗风湿药的调整
包括剂量、种类的改变和（或）增加。
3.1.1 剂 量 改善病情抗风湿药的使用多从小剂量开始，当疗效不明显时可先加大剂量，如甲氨蝶呤可用至15～20 mg/w，柳氮磺吡啶可用至2～3 g/d。
3.1.2 种 类 该病常用的改善病情抗风湿药包括甲氨蝶呤、羟氯喹、柳氮磺吡啶及中药制剂雷公藤。单一改善病情抗风湿药无效可采用联合治疗，二联治疗疗效欠佳时可增加联合用药的种类（如三联或四联用药），或改用较少使用的改善病情抗风湿药（如硫唑嘌呤、环孢素、青霉胺等）。
3.1.3 新药的使用 包括来氟米特和生物制剂：①来氟米特（leflunomide）：1998年底经美国食品及药品管理局批准使用，它主要通过抑制二氢乳氢酸脱氢酶抑制嘧啶核苷的合成，从而抑制T细胞的激活或增殖。国内外临床试验均证实来氟米特能明显改善活动性类风湿关节炎的症状与体征，延缓骨质破坏，其疗效与甲氨蝶呤相当。来氟米特常用量为最初3日内予负荷量，国外多用100 mg/d，国内建议50 mg/d，3日后改维持量20 mg/d，服药4～6周后开始起效，12周时疗效明显。最常见不良反应为腹泻和肝酶升高，其它不良反应包括白细胞下降、可逆性脱发、体重下降、皮肤过敏反应等，由于来氟米特与甲氨蝶呤的作用机制不同，两者在药物代谢动力学方面无相互作用，临床上对甲氨蝶呤疗效欠佳或不能耐受的难治性类风湿关节炎患者可联合来氟米特治疗；②生物制剂：生物制剂尤其是抗细胞因子制剂一直是近年类风湿关节炎治疗研究的热点。与传统的改善病情抗风湿药相比，生物制剂能更有效地控制类风湿关节炎病情的活动性，而不良反应相对较小。目前已上市的有3种。依那西普(etanercept)是1998年底第一个被美国食品及药品管理局批准用于治疗类风湿关节炎的生物制剂，它是肿瘤坏死因子拮抗剂，与循环中可溶性肿瘤坏死因子结合，减少与组织细胞表面肿瘤坏死因子受体结合的肿瘤坏死因子，从而减少组织损伤。常规剂量为每次25 mg皮下注射，每周2次，1～2周后显效。可单用或与甲氨蝶呤联合。除注射部位有刺激感外，不良反应极少。另一种肿瘤坏死因子-a拮抗剂英利昔单抗(infliximab)是人/鼠嵌合的肿瘤坏死因子-a 单克隆抗体，对具肿瘤坏死因子-a 表达的关节组织细胞有直接的细胞毒作用。本品最早用于治疗中至重度的克罗恩(Crohn)病，以后用于难治性类风湿关节炎的治疗，需与甲氨蝶呤联合使用。常用量为第1、2、6周各静脉滴注3～10 mg/kg，以后每8周静脉滴注1次，长程维持。如果疗效不满意可由每8周1次改为每4～6周1次。用药30周后可缓解半数类风湿关节炎患者的症状、体征。阿那白滞素(anakinra)是人重组白介素-1受体拮抗剂，常用剂量为每日30～150 mg皮下注射，可单用或与甲氨蝶呤联合。不良反应主要是注射局部反应。
对难治性类风湿关节炎可予甲氨蝶呤与生物制剂联合治疗。但由于价格昂贵且需要用注射方法给药，生物制剂被看作是有效治疗难治性类风湿关节炎的“最后手段”药物。另外，生物制剂的安全性（尤其是引起感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病等）仍需更长时间、更大量临床病例追踪观察。
3.2 血浆置换
用白蛋白、新鲜血浆置换以清除患者血浆中的异常抗体、免疫复合物（immune complex，IC）及炎症因子等。具体用法每日置换1～1.5 L血浆，连续3～5日。在国外，此法已逐渐被免疫吸附技术所取代。
3.3 免疫吸附
其优点是可选择性甚至特异性去除疾病相关的免疫因子或细胞，如葡萄球菌蛋白A吸附柱（prosorba@）可选择性地结合血浆中的IgG-IC，多中心随机双盲研究结果证实对难治性类风湿关节炎有肯定疗效，部分病人甚至可停用改善病情抗风湿药。
3.4 大剂量静脉注射免疫球蛋白
该方法可明显改善关节肿痛及晨僵症状，但小剂量（小于5 mg/kg）则无明显效果，可能与小剂量时免疫球蛋白对抗原的封闭作用、抑制T、B细胞免疫的作用较弱有关。
3.5 全身性淋巴结放射治疗
该法20世纪70年代开始用于治疗难治性类风湿关节炎，大多数病人经放射治疗后病情得以改善，但由于具有潜在的继发感染、恶性淋巴瘤等危险性，目前已很少用。
3.6 造血干细胞移植
近年造血干细胞移植治疗包括难治性类风湿关节炎在内的自身免疫性疾病已取得令人鼓舞的疗效。造血干细胞移植是通过预处理时大剂量免疫抑制药的应用在短期内对疾病起缓解作用，再通过免疫重建使机体的免疫系统重新识别自身抗原并通过负选择而产生免疫耐受，使自身免疫现象得以控制。造血干细胞移植治疗类风湿关节炎的主要问题是治疗风险及费用昂贵。患者最担心的问题是该治疗的危险性。造血干细胞移植对多数严重的难治性类风湿关节炎有效，但粒细胞集落刺激因子可能诱发类风湿关节炎活动及白细胞破碎性血管炎。
参考文献(略）
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