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硬皮病的诊断
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硬皮病的诊断
作者：中山大学附属第二医院风湿免疫科 戴 冽
出处：新医学2004年第35卷第2期126-127页
1 引 言
硬皮病是一种以皮肤、血管和内脏器官（包括心、肺、肾和胃肠道等）的纤维化为特征的结缔组织病，其病因及发病机制尚不明确，临床上以30～50岁多见，女性是男性的3～4倍。在我国，硬皮病的患病率仅次于类风湿关节炎、系统性红斑狼疮（SLE）而居结缔组织病的第3位。
2 命名与分类
硬皮病是指患者的皮肤呈硬、厚、萎缩改变，这种皮肤改变可以是全身性的，也可以只出现在某个部位。许多疾病可以出现皮肤硬皮病样改变，其中因免疫功能异常而引起的硬皮病称为系统性硬化（systemic sclerosis, SS），因某些化学物质、药物、代谢异常、环境因素、职业等原因而引起的皮肤纤维化则称为硬皮病样改变(或综合征)。
以往按皮肤病变的范围和性质，以及是否出现内脏病变而将硬皮病分类为系统性硬皮病和局部型硬皮病，系统性硬皮病又包括肢端硬化症、弥漫型硬皮病和CREST综合征[即患者具有皮下钙质沉着（calcinosis）、雷诺现象（Raynaud phenomenon）、食管功能低下（esophagus hypomotility）、手指硬化（sclerodactylia）、毛细血管扩张（telangiectasis）5种表现中的3种或3种以上]3种类型。后来的研究证明系统性和局部性两者在临床、组织病理学、组织化学和免疫学上并无本质区别，局部型亦有累及内脏或转化为系统型的，如局部型硬皮病中的泛发性硬斑病，也有少数系统性硬皮病无皮肤损害，故多认为两者属于一个病理过程的不同临床类型或呈现病谱性疾病。因此，1989年Maricq等提出硬皮病病谱性疾病（the scleroderma spectrum of disease, SSD）的概念，包括确认的硬皮病、早期硬皮病和一些密切相关的疾病如重叠综合征。现已公认弥漫型硬皮病的皮肤损害或皮肤硬化仅是系统性疾病的表现之一，故多采用“系统性硬化”的名称，而不再留用“系统性硬皮病”之称。20世纪80年代前后系统性硬化曾被称为进行性系统性硬化，其实大部分患者的病程呈慢性并非急剧进行性，故此名称目前已不用。
近年硬皮病的分类多采用以下分类法（见表1）。
表1 硬皮病的分类
1.系统性硬化
1.1弥漫皮肤型硬皮病（diffuse cutaneous scleroderma）
1.2局限皮肤型硬皮病（limited cutaneous scleroderma）
1.3 Sine 硬皮病
1.4 重叠综合征
1.5 未分化结缔组织病
2.局部性硬皮病（localized scleroderma）
2.1硬斑病（morphea）
2.1.1点滴状硬斑病（guttate morphea）
2.1.2斑块状硬斑病 (morphea enplaque)
2.1.3泛发性硬斑病 (generalized morphea)
2.2 线状硬皮病（linear scleroderma）
线状硬皮病伴颜面偏侧萎缩 （facial hemiatrophy, or coup de sabre）
3.硬皮样疾病（scleroderma-like disorders）
3.1嗜酸性筋膜炎(eosinophilic faciitis)
3.2嗜酸性粒细胞增多-肌痛综合征(eosinophilia-myalgia syndrome)
弥漫皮肤型硬皮病者皮肤有广泛、对称性的硬皮病变，除累及面部、四肢近端及远端外，尚累及躯干。局限皮肤型硬皮病者皮损局限于四肢肘和膝关节远端及面颈部，本型以往也称为CREST综合征。Sine硬皮病是指具有内脏器官受累表现及血管、血清学异常但无皮肤受累表现者。系统性硬化与SLE、类风湿关节炎或炎性肌病重叠的重叠综合征为系统性硬化的一个亚型。另外，将具有雷诺现象和系统性硬化的某些临床和（或）血清学特点（如指端溃疡、甲皱襞毛细血管袢异常、抗着丝点抗体(anti-centromere antibody，ACA)阳性、手指水肿）但无系统性硬化的皮肤增厚及内脏受累表现的未分化型结缔组织病也归类为系统性硬化的一个亚型。
2 早期诊断线索
本文着重讨论系统性硬化的诊断。系统性硬化的诊断在患者出现皮肤增厚后多不难，且往往不需作皮肤活检，然而早期诊断则不易。以下两个线索有助于早期诊断：①雷诺现象：系统性硬化最常见的首发症状是雷诺现象，局限皮肤型硬皮病患者几乎100％有雷诺现象，对出现于年龄较大的患者、较严重的雷诺现象（发作较频、有组织缺血性损伤如指端溃疡、瘢痕、手指关节坏死等）应考虑系统性硬化的可能；②皮肤水肿样改变：常从手指和手背的肿胀开始，逐渐增厚变紧变硬，并由肢体远端向近端进展至前臂、躯干部，出现面部非压凹性水肿甚至面具样改变。对上述疑诊患者应及时作甲皱襞毛细血管检查、血清学相关抗体及组织病理检查以明确诊断。
另外，有学者认为圆形指垫征和甲皱襞出血也有助于硬皮病的早期诊断。圆形指垫征是指指垫的峰状轮廓消失，代之以半球形的指尖外形，这种改变在第四指尤为明显，左右手无明显差异。
3 实验室及辅助检查
3.1 血清学相关抗体检测
以人类喉癌细胞（human epithelial tumor line HEp-2）作底物来检测抗核抗体，90％以上系统性硬化患者为阳性，免疫学检测荧光核型可为斑点型、核仁型或抗着丝点型。
50％～96％的局限皮肤型硬皮病可检出抗着丝点抗体（anticentromere antibody, ACA），而弥漫皮肤型硬皮病的阳性率则小于10％。ACA很少见于其它结缔组织病，被认为是局限皮肤型硬皮病的标记抗体，该抗体阳性者易出现毛细血管扩张、皮下钙质沉着，而限制性肺病则较阴性者少。ACA的滴度不随时间和病程而变化，ACA阳性不仅预示预后良好，而且对仅有雷诺现象的早期局限皮肤型硬皮病患者有重要诊断价值。
抗DNA拓扑异构酶Ⅰ抗体（也称为抗Scl-70抗体）见于20％～40％弥漫皮肤型硬皮病患者，通常认为是硬皮病的标记抗体，该抗体与弥漫性皮损、肺间质性病变有关。抗DNA拓扑异构酶Ⅰ抗体阴性的弥漫皮肤型硬皮病患者为抗RNA聚合酶I或Ⅲ阳性。
系统性硬化其它抗核抗体少见，如抗核糖核蛋白（nRNP）抗体阳性率约20％，抗双链DNA抗体阴性或低滴度阳性，抗Sm抗体均为阴性；抗SSA和抗SSB抗体阳性者预示合并干燥综合征；抗心脂抗体IgG型阴性或IgM型低滴度阳性。另外，30％系统性硬化可出现类风湿因子阳性。
3.2 组织病理学检查
纤维化和微血管闭塞是系统性硬化患者所有受累组织和器官的特征性改变。临床常取手伸侧皮肤组织做病理检查。早期真皮间质水肿、胶原纤维肿胀，胶原纤维间和真皮上层小血管周围有淋巴细胞浸润，以T细胞为主。以后真皮和皮下组织胶原纤维增生，真皮明显增厚，真皮血管壁增厚，管腔狭窄甚至闭塞。晚期出现萎缩性改变，表皮变薄，皮肤附属器及皮脂腺萎缩，汗腺减少，真皮深层和皮下组织可见钙盐沉着。
3.3 甲皱襞毛细血管镜检查
显微镜检查系统性硬化患者的甲皱襞毛细血管显示，多数毛细血管袢模糊，血管袢数显著减少，而异常血管袢增多，伴有水肿和渗出，血管支明显扩张和弯曲，袢顶增宽，血流迟缓，有的伴出血点。甲皱襞出血可能是早期诊断硬皮病谱性疾病的一项指标。有报道认为系统性硬化的甲皱微循环变化与内脏器官受累的严重程度相一致，因此可间接反映内脏器官受累情况。
4 诊断标准
目前多采用美国风湿病学学会1980年制定的分类标准，即主要标准：近端硬皮，即手指及掌指关节/跖趾关节以上的任何皮肤有对称性的增厚、绷紧和硬化；次要标准：①手指硬化，即硬皮改变仅局限于手指；③指端凹陷性瘢痕或指垫组织丧失；③双肺基底部纤维化：标准胸部X线片示双侧肺底部有网状的纹理或结节性密度增高影，也可呈弥漫性斑点或蜂窝样改变，并已证明不是原发于肺部疾病所致。凡具备1个主要标准或等于或超过2个次要标准者可分类为系统性硬化。其中主要标准的敏感性为91％，特异性超过99％。
需指出的是，分类标准不完全等同于诊断标准，不能认为必须符合分类标准方可确诊。有时临床上部分系统性硬化患者不符合此分类标准，因此对个别或早期患者的诊断仍有赖于临床医生的判断。另外，近端硬皮也可以是许多硬皮病样疾病的临床表现，因此上述分类标准对临床鉴别诊断并无价值，而只是便于国际临床研究的统一。
弥漫皮肤型硬皮病的皮肤病变进展较快，累及四肢远端和近端、面及躯干，多在发生皮损的1年内出现雷诺现象，内脏损害（如肺间质病变、胃肠道病变、心肌受累、肾损害）出现早，发生率高，血清学检查抗Scl-70抗体阳性（20％～40％），而无抗心脂抗体。局限皮肤型硬皮病皮肤病变局限于四肢远端和面颈部，不超过肘关节和膝关节，不累及躯干，皮损进展慢，雷诺现象往往先发生多年，内脏损害轻且出现晚，抗心脂抗体阳性率高（50%～96%）。
5 鉴别诊断
对仅有雷诺现象的硬皮病前期患者应与原发性雷诺现象及其它引起雷诺现象的疾病鉴别，如SLE、混合性结缔组织病、干燥综合征、皮肌炎、多发性肌炎、冷球蛋白血症、大动脉炎、药物性硬皮病样症状、震动病、类癌综合征等。约一半有雷诺现象的病人为原发性。典型的原发性雷诺现象开始于青少年，20～40岁多见，女性多于男性，女∶男＝20∶1，发作频率小于5次/日，无血管结构的改变或组织缺血性损伤，抗核抗体阴性。
对有硬皮表现的系统性硬化需与泛发性硬斑病、嗜酸性筋膜炎、嗜酸性粒细胞增多-肌痛综合征、成人硬肿病、硬皮性黏液水肿、面神经炎 面瘫9、化学物或毒物所致硬皮病样综合征及糖尿病、多发性骨髓瘤的硬皮病样改变等鉴别。
6 皮肤病变的评估
受累皮肤范围的评定及动态监测不仅是硬皮病分类的主要依据，而且也与预后有关。皮肤受累的范围、程度和进展速度与内脏器官受累密切相关，而内脏受累是硬皮病患者预后的重要决定因素。其动态监测不仅有助于系统性硬化的病情分期及活动性的监测，而且还有助于临床疗效的观察。
常用改良Rodnan皮肤厚度积分法：检查者捏起以下17个部位的皮肤：面、前胸、腹、左/右手指、左/右手、左/右前臂、左/右上臂、左/右足、左/右小腿、左/右大腿。对每一部位皮肤的厚度进行评分：厚度正常为0分，轻度增厚为1分，明显增厚为2分，极度增厚为3分。最后将这17个部位的评分累加。此半定量评分比较准确可靠，与皮肤活检结果一致，可用于临床监测及临床研究。
参考文献(略）
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