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泌乳素在系统性红斑狼疮发病机制
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泌乳素在系统性红斑狼疮发病机制
作者：吴毅梅 戴冽
出处：《国外医学内科学》2004，31（8）：358-361
泌乳素（prolactin, PRL）是一种具有300多种独立活性的多肽，参与了机体多个生理和病理过程，如炎症反应、繁殖、自身免疫性疾病、渗透压调节等。随着免疫—神经—内分泌调节网络功能在系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）发病机制中的作用日益被重视，PRL逐渐成为研究的一个热点。为此，我们对PRL与SLE的研究进展作一综述。
1 PRL的结构、分布与免疫功能
现已基本完成PRL编码基因的序列分析[1]。编码人类PRL基因位于第6染色体（p23－p21.1）上，长10kb，含有5个外显子和4个内含子。人类垂体PRL含199个氨基酸，分子量约23kDa。PRL是单基因产物，但因RNA的拼接和翻译后磷酸化、糖基化、蛋白水解或聚合作用的不同而以多种形式存在。23kDa的PRL具有较高的受体结合活性，是血清中PRL主要生物活性形式，其它PRL变异体的生物活性和受体结合力均降低。
PRL主要由垂体前叶的嗜色细胞分泌，在脑不同部位、蜕膜、子宫肌层、泪腺、绒毛膜、胎盘、汗腺、乳腺上皮细胞和肿瘤细胞、皮肤成纤维细胞均发现有PRL表达。免疫系统亦可分泌PRL，胸腺、脾脏的免疫细胞和外周血淋巴细胞可释放与垂体PRL生物活性相似的PRL样多肽。垂体PRL是血循环中PRL的主要来源，垂体外PRL在某些情况下可对垂体PRL起代偿作用。垂体切除后，鼠血循环中的PRL水平下降至原来的20％，随时间延长则逐渐上升到正常值的50％。
PRL是一种具有免疫调节功能的多肽，在生理或病理状态下对体液免疫和细胞免疫均起着重要作用。研究发现，免疫细胞是血循环中PRL的重要靶细胞，它对维持B淋巴细胞、T淋巴细胞、巨噬细胞、NK细胞的活性有重要作用[2]。PRL被认为是T细胞的细胞因子，可诱导人类淋巴细胞表面白细胞介素（interleukin, IL）-2受体的表达，促进T细胞增殖分化、抗细胞凋亡和增强细胞生存[3]。它与B细胞活化亦有密切关系，在体内可直接影响B细胞的活化和分化，在体外亦对抗绵羊红细胞抗体的形成具有双相刺激作用。垂体切除后，大鼠对绵羊红细胞的抗体反应被抑制，注入PRL后恢复正常。PRL可促进巨噬细胞的细胞毒作用。生理浓度的PRL刺激NK细胞生成，高PRL则抑制NK细胞的增殖[2]。PRL还可诱导一些与免疫应答有关的基因表达，如人类颗粒细胞的干扰素调节因子（interferon regulatory factor, IRF）-1的基因表达[4]。
2 PRL与SLE
SLE好发于育龄妇女，妊娠期间SLE病情多有复发，这些都提示雌性激素（E2、PRL等）很可能参与SLE的发病。1987年，Lavalle 等[5]首次报道SLE患者存在高泌乳素血症（hyperprolactinemia, HPRL）。此后，人们对PRL与SLE关系进行了不懈的研究。
2.1 PRL与狼疮鼠模型的研究
NZB/NZW F1 (B/W) 鼠是SLE的一种动物模型，它可自发形成抗ds-DNA抗体，并因免疫复合物介导的狼疮性肾小球肾炎提前死亡。研究发现，通过植入同基因型的垂体腺组织而引起慢性HPRL的B/W雌鼠，其血清抗ds-DNA抗体水平、免疫复合物水平及IgG水平较PRL水平在正常范围的雌鼠均显著升高，死亡率增加，生存时间显著缩短。以溴隐亭（bromocriptine, BRC）抑制B/W雌鼠PRL后则可延缓抗ds-DNA抗体的出现，生存时间显著延长。B/W雄鼠疾病活动性较雌性低，人为引起HPRL后则加速发展为狼疮样改变。肾组织免疫荧光检查亦发现HPRL组C3在肾脏的沉积时间显著提前，BRC治疗组IgG在肾脏的沉积时间显著推迟[6]。
研究表明雌激素很可能参与狼疮的发病，如SLE患者使用含雌激素的口服避孕药后病情可能恶化；男性SLE患者雌激素水平升高、雄激素水平降低；妊娠期间或产后狼疮均可能复发。然而，迄今尚未在人外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cell, PBMC）表面发现雌激素受体，因此有学者提出，雌激素可能通过对PRL的调节作用而参与SLE的发病[7]。PRL与E2之间存在正调节，垂体PRL的表达受E2调节，而PRL则可调节E2受体在女性生殖系统和乳腺的表达[3]。雌激素可通过促进PRL的分泌，加重SLE的病理反应[8]。BALB/c鼠是一种E2处理的转基因鼠，它可出现狼疮样改变，表现为自身反应性B细胞扩增和抗体产生增加。这种E2的效应需要PRL的参与，在低PRL条件下，BALB/c鼠的自身抗体生成明显减少[7]。
2.2 PRL与人类狼疮的研究
HPRL与人类SLE疾病活动的相关性研究结果不一。部分研究认为PRL很可能参与SLE的发病，HPRL（不管是轻微升高的PRL还是显著升高的PRL）均与SLE的活动明显相关。如Vera-Lastra 等[9]将43例活动期女性SLE患者分成2组，一组为16例轻型狼疮患者（皮肤和关节受累），另一组为27例重型狼疮（狼疮肾炎）患者。以间接免疫量度分析法(immunoradiometric assay, IRMA)检测入选及治疗6个月后的血清PRL水平。结果显示69.7％SLE患者有轻度HPRL，治疗6个月后两组患者血清PRL水平均下降，且与狼疮活动指数(systemic lupus erythematosus disease activity index, SLEDAI)明显相关。而另一部分学者则认为HPRL确实存在于部分SLE患者中，但它与SLE的活动性并无显著相关。如Moszkorzova等[10]对80例SLE患者血清PRL检测结果表明，SLE患者HPRL发生率为40.0％，正常人HPRL发生率为14.8％，SLE患者HPRL发生率较正常人明显升高(p < 0.017)，但SLE患者血清PRL水平与抗ds-DNA抗体水平及疾病活动无明显相关。已有研究发现，在相当部分伴随HPRL的SLE患者血清中可检测到PRL抗体，PRL抗体的存在可能减弱PRL的生物活性，干扰PRL的测定值。这可能是之前一些研究得出PRL与SLE活动度没有相关性结论的原因之一[11]。
2.3 SLE患者HPRL产生的原因
2.3.1 基因多态性
在垂体外和垂体内负责调控PRL合成的启动子区域均发现了单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms, SNPs）。 Stevens 等[12]在T淋巴细胞泌乳素启动子区域-1149的位置发现了一个G/T SNP，突变基因G可导致启动子活性和PRL mRNA的表达增加，使PRL生成增加。这种G/T SNP在SLE患者的发生率较正常人明显升高。
2.3.2 垂体PRL分泌增多
垂体PRL分泌受多种因素如细胞因子的调节，细胞因子可通过血脑屏障并刺激垂体前叶分泌PRL。已发现垂体前叶有IL-1、IL-2、IL-6受体的表达，而IL-1、IL-2、IL-6在许多模型中已被证实可刺激垂体前叶分泌PRL。SLE患者血IL-1、IL-2、IL-6、IFN-γ、TNF-α水平升高，故在升高的细胞因子的作用下，SLE患者可能由垂体前叶分泌更多的PRL[13]。
2.3.3. 垂体外PRL分泌增多
淋巴细胞可能是血循环中PRL的来源之一。Gutierrez 等[14]发现，无论是否经植物凝血素（Phytahemotoagglutinin, PHA）刺激， SLE患者的PBMC均可分泌较正常人明显增高的PRL。这些PRL将以11kDa和24～27kDa两种形式被分泌入血循环而发挥作用。
2.3.4 泌乳素抗体
PRL抗体也可能是导致HPRL的原因之一。Blanco-Favela等[15]检测了103名SLE患者的血清，结果表明，21.8％伴HPRL的SLE患者PRL抗体为阳性，且PRL抗体阳性患者血清PRL水平明显高于PRL抗体阴性患者，PRL抗体水平与PRL水平明显相关。
2.4 PRL在SLE发病机制中的作用
SLE的病因和发病机制目前尚未完全阐明，可能与遗传、环境、性激素等因素有关。目前免疫—神经—内分泌调节网络功能在SLE发病机制中的作用日益被重视。越来越多学者认识到，在中枢神经系统（Central Nervous System, CNS）和免疫系统中存在着相互调节。CNS通过体液和神经元旁路调节免疫系统，而免疫系统则通过细胞因子对CNS发挥调节作用，两者之间的联系是机体内环境稳定的重要保证。任何调节过程发生紊乱都将提高机体对炎症反应和自身免疫性疾病的易感性。
PRL是一种具有免疫调节功能的多肽。作为一种细胞因子，PRL可刺激体内细胞免疫应答和体液免疫应答，直接或间接参与狼疮的发病[16]。体内PRL的改变可能影响Th细胞产生相应的细胞因子，调节淋巴细胞的增殖和分化。PRL刺激T细胞分泌IFN-γ，后者可上调MHC抗原以及靶细胞粘附分子的表达，促使SLE患者PBMC分泌IgG。PRL诱导鼠脾脏细胞IL-2受体的表达，使浆细胞发育成熟并产生抗体。PRL还可诱导鼠脾脏细胞IL-6 mRNA表达增加，而IL-6可刺激T细胞的增殖和分化及B细胞的分化和Ig分泌，与SLE B细胞过度激活和自身抗体产生密切相关[13]。在体外以PRL抗体中和PRL后，可抑制鼠和人类淋巴细胞对IL-2和IL-4刺激产生的增殖反应。研究发现，SLE患者PBMC的PRL分泌明显高于正常人[14]，而PRL的刺激作用可使SLE PBMC分泌IgG增加，并且这种刺激作用与SLE疾病活动性显著相关[16]。在狼疮的发病中，PRL起促使B细胞分化为分泌抗体的浆细胞的作用，这种刺激作用可能需要PBMC被预先激活。
亦有学者提出，不仅升高的PRL可对SLE的发病及复发起刺激作用，而且正常范围内的PRL亦可能参与上述过程[13]。McMurray 等[17]报道，以BRC治疗正常范围PRL的7名SLE患者半年后，其疾病活动度明显降低，抗ds-DNA抗体水平明显下降；停用BRC后，所有患者的疾病活动度均随血清PRL水平的上升而增加。PRL（特别是垂体外PRL）可通过自分泌、旁分泌的方式作用于周边细胞和PRL分泌细胞，从而可能在不影响循环PRL水平的情况下发挥其免疫效应。
2.5 PRL与SLE的治疗
BRC是一种多巴胺的类似物，它可抑制垂体分泌PRL，也可抑制外周血循环中PRL的生物活性[18]。随着人们对PRL在SLE中的作用越来越重视，BRC开始被用来治疗SLE。研究发现，在未出现SLE症状的B/W小鼠中定期注入BRC可延缓SLE的发病，而在已经出现SLE症状的小鼠中定期注入BRC则可抑制抗ds-DNA抗体生成，延长小鼠的寿命[18]。BRC治疗SLE患者尚处于实验性的探索阶段，缺少足够的临床资料。Alvarez-Nemegyei等[19]对BRC作为SLE辅助治疗的功效和安全性进行了一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验。36例SLE患者除接受激素和（或）免疫抑制剂治疗外，每天口服BRC2.5mg，结果显示，BRC治疗３、６、９、１２个月后，SLE患者的血清PRL值明显下降，１２月后SLEDAI指数亦明显下降。虽然两组SLE的发作次数相近，但BRC组的患者发作持续时间明显少于安慰剂组。BRC的副作用也很少,提示BRC很可能是一种治疗SLE既有效又安全的药物。
3 展望
随着PRL与SLE研究工作的进一步开展，有助于人们对SLE发病机制获得更深入的认识。BRC作为一种副作用较少的药物，可能为SLE患者提供一种有效、安全、可以接受的辅助治疗方法。
参考文献：(略)
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