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系统性红斑狼疮患者血清泌乳素水平的检测及其临床意义
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系统性红斑狼疮患者血清泌乳素水平的检测及其临床意义
作者：吴毅梅 戴 冽 郑东辉 韩智娟 曾 燕
出处：《中国免疫学杂志》2005，21(1)：73-75
系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus ,SLE）是一种好发于育龄期妇女的自身免疫性疾病。动物试验和临床研究均提示雌激素可能参与狼疮的发病。然而，迄今尚未在人外周血单个核细胞（PBMC）表面发现雌激素受体，因此有学者提出雌激素可能通过对泌乳素（prolactin，PRL）的调节而参与SLE的发病。PRL是一种具有免疫调节功能的多肽，具有300多种的独立活性，在生理或病理状态下对体液应答和细胞免疫均起重要作用。1987年，Lavalle C等首次报道部分男性SLE患者存在高泌乳素血症（hyperprolactinemia, HPRL）。随后有关HPRL与SLE的报道逐渐增多，但结果不一。部分报道[1-3]结果显示血清PRL水平升高与SLE的活动明显相关，而另外一些报道[4-6]则显示HPRL确实存在于部分SLE患者，但与SLE病情活动性无显著相关。为此，我们采用目前标准的PRL检测方法测定SLE患者血清PRL水平，分析其与SLE器官受累、病情活动性及实验室指标间的关系，以进一步探讨HPRL在SLE中的临床意义。
1 材料与方法
1．1 研究对象
75例SLE患者为2001年7月至2003年12月在我院及广州市其它医院的住院病人,诊断均符合美国风湿病学会1982年修订的SLE诊断标准，并且排除常见的引起继发性HPRL的原因，如泌乳素瘤、下丘脑或垂体柄病变、甲状腺功能减退、慢性肾功能衰竭、严重肝病、药物（雌激素、口服避孕药、抗精神病药、抗抑郁药、西米替丁等）、妊娠及哺乳。对照组为25名年龄、性别与研究病例相匹配的正常人。
1．2 临床资料收集
收集SLE患者临床表现、实验室及辅助检查结果和治疗情况，并根据SLE疾病活动指数（SLE Disease Activity Index，SLEDAI）对狼疮病情活动进行评分，总分≤9分为非活动期，＞9分为活动期。SLE肾脏受累标准:尿检见蛋白尿、管型尿 (颗粒管型、红细胞管型或混合管型)、红细胞（RBC>5个/HP）、白细胞（WBC>5个/HP）等，24小时尿蛋白定量>0.5g，和（或）肾功能受损，除外感染、尿路结石、药物等因素。
1．3 血清PRL及其它实验室指标的检测
血清PRL的检测采用间接免疫量度分析法(Immunoradiometric assay, IRMA)，试剂盒由北京北方生物技术研究所提供。血清标本均为清晨八点静息状态下空腹静脉血分离所得。按试剂盒提供标准，血清PRL水平男性>480uIU/ml,女性>650uIU/ml定为HPRL。ANA采用Hep-2细胞间接荧光抗体法检测，抗ds-DNA 抗体采用金标法检测，血清补体C3、C4采用免疫比浊法检测。
1．4 统计学处理
所有数据输入SPSS10.0软件包，进行方差分析、t检验、χ2检验及直线相关分析。以P值<0.05视为有统计学意义。
2 结果
2.1 基本情况
75例SLE患者中男9例，女66例，年龄12岁～58岁，平均31.0±11.4岁，病程0.5个月～30年，平均3±6年。所有SLE患者平均SLEDAI评分为10±5，其中非活动期35例，平均SLEDAI评分为5±2，活动期40例，平均SLEDAI评分为14±3。对照组25例中男6例，女19例，年龄17岁～63岁，平均34.8±13.0岁，与SLE组在年龄、性别构成上无显著性差异。
2.2 SLE患者血清PRL水平变化
本组SLE患者平均血清PRL水平为605±251 uIU/ml，活动期和非活动期患者血清PRL水平均明显高于正常对照组（P<0.001），且活动期者较非活动期者升高更明显（P<0.001）。SLE组HPRL的发生率为40%（30/75）,且活动期较非活动期的发生率更高（P<0.001）。对照组中未发现有HPRL。见表1。本组男性SLE患者平均血清PRL水平为528±127 uIU/ml，女性SLE患者平均血清PRL水平为616±263 uIU/ml，两者无明显差异，P=0.328。
表1 SLE患者血清PRL水平及HPRL的发生率
组别 PRL水平（uIU/ml）* HPRL*
SLE活动组(n=40) 718.8±272.5 25(62.5%)
SLE非活动组(n=35) 475.4±140.6 5(14.3%)
正常对照组(n=25) 273.6±135.1 0(0)
注：*P值<0.001
2.3 血清PRL水平与SLE临床表现的关系
比较HPRL及PRL正常的SLE患者不同器官受累的发生情况，结果显示伴HPRL的SLE患者肾损害的发生率明显高于血清PRL正常者（分别为86.7%与37.7%），OR值为10.7，95％CI 3.2～36.0（х2＝17.587，P<0.001），而皮疹、关节炎、浆膜炎、血液系统受累及神经系统受累的发生率则无明显差异（见表２）。
表２ 血清PRL水平与SLE器官受累的关系
器官受累 PRL升高组 PRL正常组 P值
有 无 有 无
皮疹 16 14 17 28 0.184
关节炎 2 28 5 40 0.808
浆膜炎 4 26 6 39 1.000
血液系统受累 10 20 11 34 0.401
肾脏受累 26 4 17 28 P<0.01
神经系统受累 3 27 3 42 0.931
2.4 血清PRL水平与SLE病情活动性的关系
血清PRL水平与SLEDAI评分呈正相关，相关系数r＝0.653，P<0.001。
2.5 血清PRL水平与实验室指标的关系
血清PRL水平与血清C3呈负相关（r=-0.232,P<0.05），与抗ds-DNA抗体滴度倒数呈正相关（r=0.458,P<0.001），而与ESR、CRP、IgA、IgG、IgM、ANA及C4无明显相关。
2.6 药物对SLE患者血清PRL水平的影响
75例SLE患者中共有7例未使用激素，64例使用相当于7.5mg～100mg/d的泼尼松治疗, 4例正在使用甲基泼尼松龙0.5~1g冲击治疗，19例同时使用环磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、羟氯喹、雷公藤或来氟米特等免疫抑制剂治疗。使用与未使用激素或免疫抑制剂治疗的SLE患者其血清PRL水平无明显差异，P>0.05。
3 讨论
本研究结果显示，SLE患者存在HPRL，其发生率为40%，SLE患者血清PRL水平明显高于正常人，尤其是活动期患者，并且血清PRL水平与SLEDAI评分呈正相关（r=0.653），也与部分反映狼疮病情活动的实验室指标如低补体血症、抗ds-DNA抗体滴度相关，提示血清PRL水平升高与狼疮病情活动性相关。1991年Jara-Quezada等首先报道在妊娠活动期SLE患者中HPRL与狼疮病情活动性相关，1995年Petri等进一步在51例妊娠SLE患者中证实血清PRL水平与SLEDAI评分呈正相关，而 Jara等则首先报道了HPRL与非妊娠SLE患者病情活动性相关。近年有报道[1-3]动态观察SLE患者治疗前后血清PRL水平及病情活动性的变化，结果也发现治疗前后血清PRL水平均与SLEDAI评分呈正相关，提示HPRL可能会加剧自身免疫反应，PRL可能在SLE发病中起作用。
然而，也有结果不一致的报道[4-6]，即HPRL与SLE病情活动性无明显相关性。分析其原因，部分可能与入选对象不同（包括病情活动度、病情严重程度、病程长短及治疗情况等）、评价SLE病情活动性指标不同以及PRL检测方法不同等因素有关。入选病例病情活动性明显、SLEDAI评分高且未用免疫抑制剂治疗，可能得出阳性结果，而入选病例若大多为非活动期或轻度活动并正在接受治疗者，则容易得出阴性结果。本组 SLE患者平均SLEDAI评分为10±5，其中活动期为14±3, 活动性较明显。PRL的检测方法有多种，其中放射免疫法（RIA）最常用，其原理是利用PRL抗原、标记药物（多为125I-Ag）与抗PRL抗体的竞争性结合反应进行检测，因此结果易受抗PRL抗体的影响。本研究采用标准检测方法间接免疫量度分析法（IRMA）来检测血清中PRL水平。IRMA法是一种固相免疫放射分析方法，它利用两种对应于PRL不同抗原决定簇的高亲和力和高特异性的单克隆抗体进行检测。由于抗原需有两个抗体来识别，因此特异性大大增加。另外，由于血清PRL存在生物学节律，因此不同抽血时间可能也会影响研究结果。Moszkorzova等[4]报道SLE患者在上午9~11点休息三十分钟后，每隔三十分钟抽一次血，共三次，分别检测血清PRL水平，结果发现从第一次到第三次血清PRL水平升高程度逐渐减弱。因此在设计研究方案时必须统一抽血时间，最好在上午8～10点空腹状态下，此时血清PRL水平最低。Blanco-Favela等[7]分析了已发表的关于PRL与SLE病情活动性关系的文献的统计学效度，结果发现相关文献报道结果不一致的原因还与研究的统计学效度问题有关，但汇总分析仍显示HPRL与SLE病情活动性之间有显著相关。
常见的引起继发性HPRL的原因包括泌乳素瘤、下丘脑或垂体柄病变、甲状腺功能减退、慢性肾功能衰竭、严重肝病、药物、妊娠及哺乳等。本组SLE伴HPRL者已排除上述继发原因，因此产生HPRL的原因考虑与SLE本身自身免疫及炎症过程有关。垂体前叶的嗜色细胞是循环中PRL的主要来源。IL-1、IL-6及其它前炎性细胞因子可通过血脑屏障刺激垂体前叶释放PRL，并且垂体又可反馈性地合成这些细胞因子。SLE患者血IL-1、IL-6等细胞因子水平升高，这些升高的细胞因子和PRL释放间的相互作用导致SLE患者HPRL的形成。另外，垂体外PRL分泌增多、抗PRL抗体[8]及PRL基因多态性[9]等因素可能也与SLE血清PRL水平升高有关。
我们又进一步分析了血清PRL水平与SLE临床表现之间的关系，发现伴HPRL的SLE患者肾损害的发生率明显高于血清PRL正常者，而皮疹、关节炎、浆膜炎、血液系统受累及神经系统受累的发生率则无明显差异（见表２）。Jacobi等[3]也发现HPRL与SLE肾损害相关，提示PRL可能在狼疮肾损害的发病机制中起作用。而Pacilio等[2]发现伴HPRL的SLE患者中枢神经系统表现的发生率较血清PRL正常者高，与本研究结果不一致，有待进一步观察。本组SLE患者不同治疗方案组包括有无使用激素和/或免疫抑制剂未发现血清PRL水平有显著性差异。
总之，本研究结果显示SLE患者存在HPRL，且血清PRL水平升高与狼疮病情活动性相关，其检测可作为监测狼疮病情活动性的指标之一，PRL水平升高还与SLE肾损害相关，其在SLE肾损害发病机制中的具体作用则有待进一步研究。
参考文献：(略)
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