广州中医药大学第二附属医院 招伟贤

上世纪八、九十年代Woolf等发现，伤害性刺激信号传向中枢神经系统时并不是简单的（hard-wired）传导，而是一可触发躯体感觉系统连锁反应的过程。此过程可导致神经系统的反应性增高，出现感觉信号放大和痛觉过敏现象。同时还发现，如果在伤害刺激之前而不仅仅在伤害刺激之后给予镇痛干预，能更有效减弱伤害刺激对神经系统的致敏。因此提出将控制围术期疼痛的给药时机提前到手术开始之前和手术过程中，达到降低疼痛触发的不良生理反应，并称之为超前镇痛（preemptive analgesia）。实验及部分临床研究已经证实，超前镇痛对防止疼痛传导通路敏化具有潜在的保护作用，并能更有效发挥镇痛药的作用，减轻手术后早期疼痛和防止慢性疼痛的发生。但一直以来由于对超前镇痛的理解存在混乱和临床研究设计的缺陷，致使目前临床的超前镇痛研究陷入了前所未有的困惑。如何走出超前镇痛的困惑是当前麻醉和疼痛相关学科的期待，因此，很有必要对超前镇痛相关问题作一分析。

一、疼痛通路及其敏化

在理解神经系统疼痛敏化时，首先应当对疼痛传导通路有所了解。所谓疼痛传导通路是指躯体的感觉系统，即由位于脊神经后根神经节内的初级神经元、位于脊髓背角的次级神经元及丘脑和大脑神经元及其发出纤维组成的感觉神经系统。感受疼痛或伤害性刺激的感受器实际是初级神经元的神经末梢，称之为伤害感受器（nociceptors）。此感受器就像传感器一样将刺激部位的机械能、化学能或热能转变为电信号，然后传送到脊髓背角。不同组织的伤害感受器对不同刺激的反应有所不同。例如，有髓鞘Aδ纤维上的伤害感受器专门感受机械和热刺激，并触发快速锐利的疼痛反应，称之为第一疼痛（first pain）；而无髓鞘C纤维上的伤害感受器感受强烈的机械、热和/或化学刺激，介导时间更长的灼烧样疼痛反应，称之为第二疼痛（second pain）。位于脊髓背角的次级疼痛神经元可分为有两类，即疼痛特异 (Nociceptive-specific NS) 神经元和广动力 (wide-dynamic-range WDR) 神经元，前者仅对Aδ和C伤害感受器的疼痛信号作出反应，而WDR既可对来自Aδ与C纤维的伤害性冲动、又可对来自Aβ纤维的非伤害性冲动（如触觉）作出反应。初级神经元的冲动信号传递是通过释放门冬氨酸、谷氨酸和P物质等神经递质，并作用于脊髓次级神经元上的NMDA和AMPA受体实现的。WDR神经元活动状态取决于来自初级神经元的信号、局部神经环路的兴奋与抑制和上级中枢下行信号的综合作用。

疼痛通路的敏化首先需要外周伤害感受器激活，而伤害感受器是否激活取决于外部刺激的强度和组织损伤的程度。在不伴组织损伤的刺激下，伤害感受激的活动与刺激的持续时间和强度成比例关系。因此当此类刺激消退后疼痛即消失，不会在疼痛通路遗留任何痕迹。但当伤害刺激伴随组织损伤时，受伤组织释出的致痛物质如P物质、前列腺素、组胺、5-羟色胺、缓激肽等，可长时间作用于伤害感受器，大大增加了疼痛信号的转换和向中枢的传送，从而引起外周和中枢疼痛通路的系列调变。疼痛信号还可在脊髓背角累积，导致NS和WDR神经元的响应时间延长。上述作用的结果是背角神经元对来自Aδ和C纤维的疼痛信号被放大、对来自Aβ纤维的触觉信号解释为疼痛，因此产生了痛觉过敏(hyperalgesia)。这种神经系统的敏化可长时间维持，最终留下“疼痛记忆”。

二、创伤疼痛的特点与超前镇痛的概念

组织损伤所致疼痛可粗略分为两个阶段，第一阶段是组织遭受损伤之时，感受器遭受到强烈机械刺激，但持续时间较短。第二阶段是组织炎症反应阶段，大量化学物质在损伤局部积聚，对伤害感受器产生化学刺激，持续时间较长，是导致手术后神经系统致敏的主要原因。

鉴于上述创伤致痛的两时相特点和神经系统的疼痛致敏特性，设想在伤害刺激发生之前及其持续期间阻断伤害刺激对外周感受器的致敏或阻止其向中枢神经的传导，将可避免神经系统的敏化及其所造成的疼痛生理改变。这一假说在动物试验中得到证实并推广到临床中。preemptive analgesia，意为在疼痛发生之前采用先发制人战术阻断之，故译为超前镇痛。因此超前镇痛实质应该是利用各种手段完全阻止整个组织损伤乃至修复过程的伤害刺激向中枢传导和保护疼痛通路免受致敏，应在外科领域的超前镇痛应该达到术前、术中和术后都能达到减少伤害刺激传入和免除外周和中枢神经的影响，而不仅仅局限于“切皮前、后”给予镇痛干预这个简单定义。遗憾的是，至今许多人对超前镇痛的理解依然停留在手术切皮前给予镇痛干预这一层面，导致目前有关超前镇痛的研究和实施方法和对结果的解读出现误差：当出现阳性结果时就片面夸大超前镇痛的作用，而当出现阴性结果时又悲观认为超前镇痛无用。

三、常用超前镇痛方法

超前镇痛常用药物主要有阿片、非甾类抗炎药、MNDA受体拮抗药、肾上腺素能α2受体激动药和局麻药等。根据疼痛通路的解剖，可以通过以下4个位点实施超前镇痛干预，①在外周感受器干预：通过对手术切口局麻药浸润，阻断感受器膜上的钠通道而抑制疼痛信号的传导，对于手术切皮等刺激十分有效。非甾类抗炎药（NSAID）也作用于外周感受器部位，主要通过抑制环氧化酶（COX）和前列腺素合成酶活性，减少炎性因子对伤害感受器的刺激。因此此类药物主要作用于创伤后的第二阶段疼痛。②在神经干干预：主要通过在神经干周围注射局麻药阻断伤害信号向中枢的传导，可完善阻断第一阶段疼痛，如果连续用药也可在第二阶段发挥作用。③在椎管内干预：单次或连续椎管内给予局麻药可有效阻断第一和第二阶段外周伤害信号向脊髓背角的传导。除局麻药外，可用药物还有阿片、α2受体激动剂和VR阻断剂NMDA受体阻断剂等。阿片类作用于DRG上的δ、μ和κ受体，减轻组织炎症引起的疼痛，α2受体激动剂可能通过降低脊髓中谷氨酸、门冬氨酸和瓜氨酸的浓度，抑制由兴奋性氨基酸介导的疼痛反应。可乐定还可通过影响神经生长因子的产生与中枢摄取，降低对外周刺激的疼痛反应。④在脑部干预 主要通过全身应用药物如阿片、氯胺酮、美沙芬NMDA拮抗剂和α2受体激动剂等实现。

综观超前镇痛的临床研究，所采用的方法通常为两类：一类是研究组于手术切皮前给予镇痛干预（preemptive analgesia），对照组不给干预（no analgesia），即先前干预与无干预（PRE vs NO）；另一类是研究组手术切皮前给予镇痛干预，对照组在切皮后才给予镇痛干预（post-analgesia），即先前干预与事后干预（PRE vs POST）。PRE vs NO在早期的临床超前镇痛研究采用较多，而PRE vs POST则在后期采用较多。但无论是PRE vs NO或是PRE vs POST，观察指标几乎都是VAS镇痛评分和镇痛药物累积消耗量。

四、超前镇痛meta分析

自超前镇痛在临床推广应用研究以来发表了大量的研究报道，有的有效有的无效，结果差别甚大。经meta分析现基本可得出以下结论：①非甾类抗炎药用于口腔、腹部和矫形的手术超前镇痛，如果以术后VAS评分为评价指标，未见有超前镇痛的效果。②经腹子宫切除手术病人切皮前静脉给予阿片，与切皮后应用阿片对比，未发现超前镇痛组能减少术后疼痛评分，反而术后给药组的VAS的WMD更优，显示超前给予阿片未能改善术后疼痛。③切皮前给予氯胺酮或美沙芬超前镇痛，与切皮后给药相比总体上未显示对术后疼痛评分有改善作用。④椎管内给药超前镇痛，所用药物包括局镇痛麻药和局麻药中加入阿片或/和氯胺酮，虽然有少数研究结果显示可轻微有统计学意义的减少术后镇痛药用量，但多数研究结果显示既未能降低术后疼痛评分，又未能减少术后镇痛药物用量。⑤外周局部麻醉超前镇痛，即切皮前后行局部浸润或神经干阻滞，发现术后疼痛VAS综合评分未见差异，显示无明显减少术后疼痛的效益。⑥超前镇痛对术后远期疼痛的影响，一份研究比较了截肢病人术前和术中应用硬膜外阻滞与仅在术中应用硬膜外阻滞，发现术后6个月的幻肢痛发生率明显减少，但随后的对比研究未能重复此效果。因此有关超前镇痛对远期疼痛的影响尚不清楚。

上述提示，采用全身或局部超前干预和PRE vs NO或PRE vs POST研究方法，并以术后VAS评分和镇痛药的消耗量作为评价指标，未能显示超前镇痛具有显著的效益。

五、临床超前镇痛困惑的分析

上述超前镇痛研究结果几乎可以说是令人沮丧的阴性结果，但据此是否可以认为临床条件下所进行的超前镇痛是无效的，或者认为在临床上推广超前镇痛毫无意义？如果临床超前镇痛是有效的，又如何解释如此多的阴性结果？如果临床超前镇痛有意义，意义在哪里？等等，很值得作深入的分析。

1.几乎所有的临床研究都以VAS和其它疼痛评分作为评价超前镇痛效果的指标，现知 VAS评分不仅受疼痛影响，而且可受药物的副作用、手术并发症以及心理等因素的影响，因此以VAS作为超前镇痛效果评价的唯一指标显然是不够可靠的，而以往的超前镇痛研究几乎完全忽略了这些影响因素。

2.动物实验的条件是临床研究无法模拟的。动物试验的伤害刺激一般不伴持续性组织损伤，因此镇痛干预可以阻断大多数疼痛信号传入中枢。但临床的损伤性疼痛除皮肤和组织的损伤致痛外，还包括术中和术后持续的炎症性疼痛。常规镇痛方法无论是单次给药方法或甚至持续超前输注给药一般都难以完全阻断手术期间和术后的伤害刺激向中枢传导。因此，临床条件下完全阻止中枢敏化是有一定难度的。

3.研究设计的误差。没有人不会认为超前镇痛的目的是阻止手术疼痛信号被异常放大，也知道超前镇痛必须覆盖可致神经系统敏化的伤害刺激全过程。但临床研究设计时，为了追求阳性结果或简化研究步骤，许多环节不得不忽略了。因此无论是PRE vs NO还是PRE vs POST，都有一共同缺陷就是忽略了损伤后炎症阶段的致痛。因此伤害刺激最终被解读为手术切皮本身而非整个手术过程。

4.对超前镇痛研究结果解释的主观误差。例如，一些研究采用术前给予镇痛药与不给药或给安慰剂，发现超前镇痛者术后镇痛时间延长超出了药物预期的镇痛作用时间，于是便认为是阻断了手术期间的疼痛信号传入和减低了中枢的敏化。这种解释显然过分牵强，因为研究结果阳性固然可以提示超前镇痛干预比完全无干预者对控制术后疼痛更有效，但并不能证明是中枢敏化减低的结果，因为它缺乏了手术开始后一个相同干预的对比。

5.超前镇痛评价的误差。许多研究即使采取的是随机盲法设计，但术后疼痛评分时是否真正做到双盲是值得考虑的。此外，临床麻醉的基本要求是手术切皮前要有足够深度的麻醉与镇痛，因此无论是PRE vs NO还是PRE vs POST设计事实上都已能有效控制手术第一阶段的疼痛反应。而对于术后早期的疼痛效果评价，若从药物动力学和阿片耐受的角度分析，可能POST处理比PRE处理更有优越性，结果导致组间无差异甚至PRE不如POST的结果。

六、超前镇痛的出路

用超前镇痛干预预防手术伤害刺激引起的CNS敏化无疑是在确实的实验依据基础上提出的假说，有着十分迷人的前景。但20多年来的临床研究证明，超前镇痛的研究结果基本是阴性的，究其原因与生搬硬套动物实验模式实施研究不无关系。由于临床麻醉与动物实验之间的许多不同，这种照搬的做法显然是难以成功的，这也是当前临床超前镇痛陷入困境的主要原因。如何走出当前的困惑，是麻醉和疼痛相关学科当前致力探索的焦点。根据超前镇痛临床研究存在的缺陷，至少可以从以下几方面进行相关的思考和开展进一步的研究：

1.改变观念：将传统的以阻断手术切皮疼痛为主的preemptive analgesia 转变为保护性镇痛（protective analgesia）或预防性镇痛（preventive analgesia）的全程镇痛干预，立足点应该放在用足够有效的镇痛干预阻断全部伤害刺激。

2.改变研究模式：由于PRE vs NO（先前干预与无干预）和PRE vs POST（先前干预与事后干预）模式都不能达到有效全部阻断伤害刺激，甚至这种模式潜在的缺陷可以将超前镇痛的临床价值完全抵消，因此有必要对这些模式加以修正，例如将其改进为PRE＋POST vs NO（先前干预＋事后干预与无干预）的设计。术后疼痛评价采用VAS评分结合痛阈测定，确定是否存在痛觉系统敏化。同时注意修正各种心理因素和其它医疗并发症对术后疼痛评分的干扰。

3.对远期疼痛的观察：超前（预防性）镇痛的主要目的之一是避免神经系统敏化导致痛觉过敏，这种痛觉过敏往往又表现在术后远期（2周~12月）。因此观察不同超前镇痛模式对术后远期的残余伤口疼痛或幻肢痛的影响，可作为超前镇痛临床价值的评价。

4.尽量采用多模式镇痛：影响超前镇痛效果的原因之一是阿片耐受，因此避免单打一使用阿片导致耐受而影响镇痛效果，尽量采用多种作用机制不同药物的多模式镇痛来提高预防性镇痛的抗伤害刺激效果。

（参考文献略）