彭俊 彭书崚

阿片类药物是临床治疗中重度疼痛的首选药物，长期以来用于缓解急性疼痛及癌性疼痛，近来在慢性良性疼痛的治疗中也开始运用，目前已经成为使用频率仅次于NSAIDS药物的慢性疼痛镇痛药物^【1】，但仍有许多因素阻碍了阿片类药物的运用。除了阿片类的副作用以及早已为人所认识及研究的吗啡耐受外，近年越来越多研究^{【2】~【5】}发现的“痛觉过敏现象”成了困扰临床医务工作者的一个新问题。痛觉过敏(hyperalgesia) 是指外周组织损伤或炎症导致的对伤害性刺激产生过强的伤害性反应, 或对非伤害性刺激产生伤害性反应。阿片类导致的痛觉过敏（OIH）表现为疼痛阈值降低,疼痛强度加大、分布范围变广,加大吗啡剂量反而加重疼痛。这与药理学上所定义的加大药剂量能恢复镇痛效果的吗啡耐受现象是截然相反的。在临床工作中,常有医务工作者增加吗啡的剂量以期克服疼痛和耐受的进一步发展,其结果却造成更大的耐受和更严重的痛觉过敏,进而形成恶性循环。如何合理使用阿片类药物这一双刃剑、如何降低或者抑制阿片类导致的痛觉过敏，从而能够为更多的病患包括急性疼痛、癌性疼痛、良性慢性疼痛、术后疼痛等提供更为完善的镇痛方式成为摆在我们面前的一个重要课题。

以往的研究多集中于神经元自身的变化上，认为持续刺激引起的

作者单位：中山大学附属第二医院麻醉科（510260）

神经元敏感化和神经元可塑性改变被认为是吗啡所致痛觉过敏的神经生物学基础。近来，随着对神经系统研究的不断深入，胶质细胞在痛觉过敏中的作用越来越受到人们的重视。本文结合近年研究进展，将阿片痛觉过敏按照药物用量及给药模式的不同进行分类介绍并就其作用相关机制及临床合理使用策略作一综述。

1.       Opioid－induced hyperalgesia

首先必须指出的是，不同的阿片用量、不同的给药模式、不同的用药对象所导致的OIH不尽相同。虽然就目前为止，仍然没有确切的依据证明这些不同的现象分别与某种特定机制有良好的相关性，但大多数学者均按不同的用药量及给药模式对OIH进行分类研究。大多数的研究对象是阿片类维持用药或阿片撤退所致的OIH,而另外一些则是针对极高或极低剂量使用阿片所导致OIH的研究。本文将从下述三种分组进行介绍。

1.1    阿片维持剂量用药及阿片撤退（OIH during Maintenance and Withdrawal）

1.1.1  人体研究

早在1880年，吗啡戒断后出现的痛觉过敏现象便为Rossbach^【6】观察到。60年后，Himmelsbach^【7】首次对吗啡戒断进行了综合描述并提出了疼痛是吗啡戒断的普遍表现。70年代初，大量的动物实验显示维持使用吗啡竟反常的地导致了痛敏增高或加剧了原有的疼痛。这一结果促使学者在人体上进行了一系列的随机对照实验以研究这种现象及其对机体的影响。

对曾经吸食阿片患者的研究表明，对温度出现痛觉敏感^{【8】～【13】}，而电刺激和压力刺激未能引出痛觉敏感^{【9】～【12】【14】【15】}，提示OIH的形成与原发疼痛刺激有关。

在术后阿片镇痛的研究中，有两例对照研究^{【16】【17】}发现，在术中使用大剂量阿片药物反而会加重术后疼痛即便术后加大阿片用量。类似的，对椎管内麻醉下行剖腹产患者术后镇痛的研究中发现^【18】，术前椎管内给予阿片的病例，其术后镇痛阿片的摄入量大于术前给予生理盐水的对照病例。同时，也有研究^【19】得出阴性结果，但值得注意的是，其阿片用量远少于上述两组报告的用量（仅为30％），以上结果都与这些患者形成了OIH一致。但也有学者认为，以上结果与患者形成急性阿片耐受有关。进一步的研究发现，这两种病理过程形成和发展中存在一些共同的机制，如NMDA受体的激活、第二信号转导系统及NO的作用、中枢敏感化和神经元可塑性改变等。但二者仍然因阿片使用方法不同、伤害性刺激测定发放不同而表现出不同的现象^{【20】～【22】}。由于临床上还没有能够明确区分OIH与阿片耐受，故以上研究结果仍有待进一步探讨。

1.1.2  动物实验

早在三十年前，已经有研究^{【23】～【25】}发现啮齿类动物全身使用阿片类药物，在人为阿片拮抗干预或者自然阿片撤退后，出现OIH。

1.2 阿片极高剂量使用及原有剂量基础上按比例升高阿片剂量(OIH with Dose Escalation and Ultra-high Doses)

1.2.1 人体研究：

有报告指出，全身或轴索给予极高剂量吗啡或在原剂量基础上按比例升高剂量，罕有严重痛觉异常发生，但皮肤及软组织产生了广泛的触痛^【26】或加剧了原有触痛症状^{【27】～【29】}，若减少吗啡用量或者换用其他阿片类药物如芬太尼、苏芬太尼、美沙酮及凯托米酮等，可以缓解或者消除这种现象^{【27】【30】～【33】}。

1.2.2 动物实验

动物实验的结果显示：大剂量使用阿片药物可导致OIH，并一定程度上揭示了某些潜在机制。10倍于镇痛剂量的吗啡注射入大鼠鞘内，大鼠在附近节段神经支配区域出现了明显的疼痛^{【34】～【36】}，而后续研究并不支持阿片受体系统在这种痛觉产生中起作用^{【34】～【38】}因为(1)不可为阿片拮抗剂所逆转；(2)不是所有阿片激动剂在大剂量时都可以引发这种疼痛；(3)并未出现已为人知的由阿片受体导致的交叉耐受。但是，但鞘内给予甘氨酸后，这种疼痛会得以缓解^【38】。基于上述研究，进来认为这种大剂量使用阿片药物导致的OIH与NMDA受体系统有关^{【37】【38】}。

以上动物实验结果对知道临床大剂量阿片药物的使用有相当意义。Yaksh 等人发现并非所有的阿片药物大剂量使用都会导致OIH，只有结构满足特定要求的阿片药物，例如吗啡（exists only for the phenantrene morphine），才会产生OIH^【36】。从而，改用哌啶类衍生物芬太尼或苏芬太尼将减弱或消除之前大剂量使用吗啡产生的OIH^{【27】【32】}。

综上所述，并非所有阿片药物大剂量使用都会导致OIH。当OIH出现后，给予该阿片拮抗剂并不能缓解；若增加诱发该OIH的阿片药物剂量，将进一步加剧OIH导致的疼痛；同样，减少该阿片药物的剂量或换用其他的阿片药物，将缓解或者消除OIH。故推荐临床上大剂量使用阿片药物时应考虑哌啶衍生物如芬太尼、苏芬太尼来代替吗啡。

1.3     阿片极低剂量使用（OIH with Ultra-low Doses）

1.3.1 人体研究

     虽然极低剂量阿片运用于动物体以观察OIH是否发生的研究已经在多个实验室开展，但在人体上进行的实验还寥寥。一例非对照实验要追溯回上世纪40年代，实验者无意中发现了剂量依赖的吗啡二相反应： 57例曾经吸食毒品患者，在使用极低剂量吗啡时，有7例患者出现了对温度的OIH；增加吗啡剂量后，又表现出镇痛作用^【39】。基于上述结果，有学者提出了极低剂量阿片可以导致OIH,且一般情况下，这种兴奋作用常被随之稍高的临床剂量吗啡的抑制作用所掩盖的假说。早期的一些实验^【40】似乎得出了与之相符的结果，使用极低剂量的阿片拮抗剂可以增强阿片的镇痛作用而增大剂量后，会加重原有疼痛。对子宫切除患者术后疼痛的两项研究^{【41】【42】}显示，复合使用极低剂量阿片拮抗剂的患者术后阿片摄入量明显较对照组减少。然而随后的实验^{【43】【44】}却不能证实，目前，对于人体使用极低剂量阿片拮抗剂能否加强阿片镇痛作用仍然存在争议。

1.3.2 动物实验

     Kayser、 Crain 等人进行的动物实验显示，全身或局部使用极低剂量的阿片µ受体激动剂如苏芬太尼和埃托啡会导致痛觉过敏，且使用阿片拮抗剂可以拮抗这种作用，提示极低剂量阿片引起的OIH与阿片受体有关^{【45】～【48】}。Shen 和 Crain^【49】在进一步的研究中指出背根神经节阿片受体在其中的重要作用。这一理论提示极低剂量阿片导致OIH过程中，阿片受体起了触发兴奋性信号级联放大的作用^{【50】～【52】}；而在分子水平GM1神经节苷酯这发现与之相关^【53】。

     综上所述，极低剂量阿片在动物体引起OIH已经取得了重要依据，而目前还没有对照研究直接显示其可导致人体OIH，且间接研究的结果仍不统一，尚待进一步研究。另外，研究显示极低剂量阿片导致痛觉过敏与吗啡戒断导致的OIH有一定关联，虽然无法确定其在当中的作用，但并不像是主要机制。

  在上述对阿片使用的分组研究中，由于与临床患者情况最为密切，所以阿片维持剂量用药及阿片撤退所致的OIH最为学者们关注，这种OIH形成和发展存在如下机制，如NMDA受体的激活、第二信号转导系统及NO的作用、中枢敏感化和神经元可塑性改变等。阿片极高剂量使用及原有剂量基础上按比例升高阿片剂量组的研究显示，并非所有阿片药物大剂量使用都会导致OIH。当OIH出现后，给予该阿片拮抗剂并不能缓解；若增加诱发该OIH的阿片药物剂量，将进一步加剧OIH导致的疼痛；反之，减少该阿片药物的剂量或换用其他的阿片药物，将缓解或者消除OIH。故推荐临床上大剂量使用阿片药物时应考虑哌啶衍生物如芬太尼、苏芬太尼来代替吗啡。现在掌握的信息并未发现上述两种不同情况导致的OIH存在明确的共同机制。至于极低剂量阿片组已有证据表明可致动物体OIH，而目前还没有对照研究直接显示其可导致人体OIH，且间接研究的结果仍不统一，尚待进一步研究。

2  疼痛机制

2.1 疼痛的解剖生理

疼痛是由一定的伤害性刺激作用于外周感受器，换能后转变成神经冲动，通过不同的感觉传入纤维经脊髓、脑干、间脑中继后直到大脑边缘系统和大脑皮质，通过各级中枢整合后产生的令人不适的主观感觉和反应。

 伤害性感受器通常是指接受躯体和内脏伤害性刺激的第一级神经元，由背根神经节(dorsal root ganglion ，DRG )神经元发出，大多数是分布在无毛或有毛皮肤、肌肉、关节和内脏器官的游离神经末梢。其外周端末梢感受外周伤害性刺激，中枢端终止于脊髓的后角.

伤害性刺激经DRG换元后由Aδ和C类纤维传导。Aδ纤维传导快痛，C纤维传导慢痛。Aδ纤维主要与机械痛有关，C纤维主要与热痛有关，并且与痛觉过敏有关。

脊髓后角汇聚来自外周的传入神经。Aδ纤维和C纤维将神经冲动传导至脊髓背角的第I层、第Ⅱ层和/或第V层。Aδ纤维在脊髓后角板层I换元，经脊丘侧束达丘脑后腹核后，经内囊投射到大脑皮质中央后回第一感觉区，引起快痛，称为“新脊丘束”；在新脊丘束内侧有纤维经直接通路或网状结构的多突触通路上行，经丘脑的髓板内核群，到大脑的边缘叶和第二感觉区，与痛觉有很大关系，并且可引起情绪反应等，称为“旧脊丘束”;来自C纤维的冲动进入脊髓后角板层V后，在脊髓灰质周围的固有束到达网状结构和丘脑，为短纤维多突触通道，称为旁中央上行系统，大部分的上行性纤维终止于脑干网状结构，丘脑内有三组核群与痛觉有关:丘脑腹侧基底复合体、后核群和内侧核群。

脊髓后角除了汇聚来自外周的传入神经外，还接受来自脑干和大脑皮质的下行投射神经，加上后角局部中间神经元，组成复杂的神经网络，并含有丰富的生物活性物质，接受、传递和加工处理伤害性传人信息。如新旧脊丘束中不少纤维终止于中脑导水管中央灰质（PAG），后者与间脑的室周区形成往返联系。二者向下传导到延髓中缝大核、巨细胞旁网状核，又下行作用于脊髓后角胶状质，通过突触前或突触后抑制对痛觉传人进行调制，从而镇痛。

 综上所述，疼痛不是简单地与某一个解剖部位有关，不是由神经系统的某一条传导通路、神经核团和神经递质传递，也小是由单一中枢所调制，而是由神经系统内特异与非特异传导系统等多重传导通路之间，以及大脑皮质和皮质下各结构之间多种往返联系相互调节的结果。

2.2 疼痛调控

  机体主要通过脊髓、脊髓上和外周三种机制调控外周痛信息向中枢的传递。

2.2.1 外周调控

通过调控初级传入神经元Ca^2＋、K^十通道的活性从而改变神经元的兴奋性，进而对痛信息的传导施以影响。

2.2.2 脊髓水平的调控

脊髓水平的痛信息调控是在脊髓节段内完成的，不依赖于脊髓与其以上脑结构间的完整联系。脊髓背角浅层(I层和Ⅱ层)是接受初级传入纤维传递痛信息的主要部位，同时也是中枢内具有镇痛作用的下行抑制系统的终止部位。初级传入纤维与背角浅层神经元形成兴奋性和抑制性突触联系，前者主要由谷氨酸( Glu)受体介导，后者则主要由GA BA受体和甘氨酸受体介导，通过调控Ca^2＋、K^十通道的活性进行痛觉信息调控。

2.2.3 脊髓上水平调控

机体在脊髓上水平主要通过中枢内源性痛觉调制系统来实现对伤害性信息传递的调控。中枢内源性痛觉调制系统是一个以脑干中线结构为中心，主要由中脑导水管周围灰质(PAG)、延髓吻端腹内侧区(RVM) [RVM包括中缝大核(N RM)、巨细胞网状核(NGC)、巨细胞网状核α部(NGCα)和外侧巨细胞网状旁核四个核团] 及一部分脑桥背外侧网状结构(蓝斑核和KF核)的神经元组成，它们发出的轴突主要经脊髓背外侧束和腹外侧束下行，对脊髓和延髓背角痛信息的传递产生调制作用。根据PAG和RV M神经元对伤害性刺激的生理学反应，可将其分为三大类:“停止”神经元（off-cells）、“启动”神经元（on-cell）和中性神经元( neutral -cell) ,：“启动”和“停止”神经元是RV M中参与痛信息传递调节的主要神经元，它们对痛信息的传递具有相反的位相性反应。“停止”神经元的持续性活动和“启动”神经元的静止可以产生明显的镇痛效应，相反则产生易化效应。

3.     阿片类镇痛机制

为了更好的理解OIH的发生机制，我们回顾一些阿片类镇痛的机

制，以便二者做更详尽更明了的对不。

阿片通过作用于其特异性受体而发挥痛觉调控作用。阿片受体包括μ、δ、κ、ε、σ 5种亚型，阿片受体属于G蛋白藕联受体，已克隆出的阿片类受体有μ、δ和κ3种。在中枢神经系统内，阿片受体广泛分布于纹状体、杏仁核、下丘脑、中脑导水管周围灰质、低位脑千、脊髓罗氏胶质区等许多核区。3种阿片受体能够介导CAMP 形成的抑制，μ和δ型受体的活化通常会增加K^十通道的开放，引起神经元超极化和动作电位生成抑制作用。κ型受体的活化导致Ca^2＋通道的开放抑制，这是一种突触传导抑制的机制。阿片受体活化的整体效应是抑制神经传导。

阿片不能进入细胞它们只能与细胞膜上的阿片受体结合然后通过由此导致的细胞内信号传导途径发挥作用。包括以下两个方面:（1）激活的阿片受体与细胞膜上的抑制型G蛋白结合，从而导致: ①抑制腺苷酸环化酶，使CAMP含量降低，降低细胞兴奋性；②抑制磷脂酰肌醇(PI)水解为二酰甘油和三磷酸肌酐，使磷脂酶C 活性下降并抑制Ca^2＋通道。  ( 2)阿片受体与各种离子通道相偶联: μ、δ和κ受体通过激活K^十通道，抑制Ca^2＋通道，从而抑制神经元的兴奋性。

3.1    外周镇痛

    伤害性刺激引起外周组织释放和生成多种化学和细胞因子如前列腺素、5-经色胺、组织胺、P物质、和一氧化氮等。该类介质直接激活伤害性感受器，产生痛觉致敏。与此同时，该部位阿片受体的数量会明显增多，这是因为炎症刺激，促使后根神经节细胞内的阿片受体基因迅速表达，合成的阿片受体通过轴浆被输送到神经末梢。与反应性增多的内源性阿片肽或阿片药物结合，产生局部镇痛作用。目前已有人把强效的阿片类药物制成贴剂发挥局部止痛作用。

3.2    脊髓水平的镇痛

在外周敏感的基础上，不断的外周刺激导致传入纤维在脊髓背角持续释放神经递质、细胞因子作用于后角神经元，导致其兴奋性增高，增加伤害性刺激的上传从而加重疼痛。此时，阿片与其受体结合，通过突触前及突触后机制产生抑制作用从而阻断痛觉的传导。

3.2.1突触前机制

临床治疗剂量的阿片在突触前末梢与其上的阿片μ受体结合，激活抑制型G蛋白(Gi) ,抑制cAMP的产生,进而抑制依赖cAMP的PKA,去磷酸化有关的电压敏感离子通道,增加瞬时外向K⁺电流,减少Ca^{2 +}内流,从而产生抑制效应。从而通过突触前机制抑制了背角伤害性感受神经元的话动。内源性阿片肽也可作用于DRG神经元上的阿片受体通过减少Ca^2＋内流而抑制初级传入终末的神经递质释放。

3.2.2 突触后机制

伤害性刺激持续作用可导致兴奋性氨基酸如NMDA、Glu的释放增加，可导致疼痛易化

（1) 对兴奋性氨基酸诱发的兴奋性反应的调控

阿片类通过激活μ受体和κ受体，抑制背角神经元对NMDA和Glu的反应，达到抑制伤害性信息传递的目的。

 (2) 抑制性氨基酸释放

内源性阿片肽如ENK与抑制性氨基酸GABA共释放并调控GABA诱发的抑制性突触后电流:这种抑制效应主要通过μ和κ受体介导。

（3）激活μ、δ、κ受体，通过增加K^十电导发挥直接的抑制作用

3.3 脊髓上水平的镇痛

伤害性刺激持续作用下，脊髓以上的丘脑、大脑皮质躯体感觉区及PAG的神经元参与痛觉过敏，而神经损伤后，下行易化调制系统功能的改变则可能维持敏化。

5一羟色胺(serotonin, 5一HT)是由色氨酸经色氨酸羟化酶和5一羟色氨酸脱羧酶作用生成，在中枢起镇痛作用，是下行性抑制系统的重要递质，可直接到达脊髓后角，抑制伤害性感受信息的传人，为内源性镇痛系统的重要组成部分

 阿片或内源性阿片肽的脊髓上调控可能是通过兴奋PAG和RV M内的脊髓投射神经元 ( 5-HT或GABA),经下行抑制系统，调节脊髓、延髓背角内伤害性感受神经元对痛刺激的感受程度从而达到镇痛效果。

4．OIH 机制

阿片是一把双刃剑，既可以镇痛，但某些情况下，亦可导致痛觉过敏。目前研究比较多集中于特殊的双向活动性阿片μ受体以及第二信号转导系统，另外，对于胶质细胞与OIH关系的研究也越来越多。

4.1 兴奋性的双向活动性阿片μ受体

Kayser、 Crain 等人进行的动物实验显示，全身或局部使用极低剂量的阿片µ受体激动剂如苏芬太尼和埃托啡会导致痛觉过敏，且使用阿片拮抗剂可以拮抗这种作用，提示极低剂量阿片引起的OIH与这种双向活动的阿片μ受体有关^{【45】～【48】}。Shen 和 Crain^【49】在进一步的研究中指出背根神经节阿片受体在其中的重要作用。这一理论提示极低剂量阿片导致OIH过程中，阿片受体起了触发兴奋性信号级联放大的作用^{【50】～【52】}。

Crain等^【54】采用电生理方法研究脊髓背根神经节(DRG)细胞,显示低剂量吗啡(1 nmol ～10 nmol)延长DRG中许多神经元的动作电位时程(APD) ,表现出兴奋效应,且能被纳洛酮拮抗;高剂量吗啡则表现为抑制效应。Crain等认为DRG神经元上存在极低剂量纳洛酮敏感的特异性阿片受体,与吗啡结合后激活激活型G