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大疱性类天疱疮的病程、预后及相关因素
大疱性类天疱疮(ＢＰ)通常是一种自限性疾病,多数患者约在5年内趋于自行缓解。与天疱疮相比,ＢＰ预后较为良好。由于本病具有异质性,其临床病程从数周到10余年不等,很多关于其死亡率的报道也颇不一致,治疗1年后的死亡率在10%～40%之间。为了更深入准确地认识其临床过程,人们试图寻找与病程、预后有密切关系的因素,以期指导临床实践,使治疗策略更趋科学、合理。10多年来一些与预后相关因素的作用已越来越为人们重视。
一、某些实验室和临床指标与病程和预后的关系
(一)ＢＰ抗原和自身抗体与病程和预后的关系:ＢＰ循环抗体的靶抗原有两种,即位于半桥粒上的ＢＰ抗原1(ＢＰ230)和ＢＰ抗原2(ＢＰ180),Ｔａｎａｋａ等对100例ＢＰ患者的研究表明,血清中检出ＢＰ180的患者往往有口腔粘膜及面部损害,皮损更为泛发,病情顽固,且对糖皮质激素治疗疗效不佳,需要用比ＢＰ230单独阳性者更大的剂量。ＢＰ230阳性的患者血清中往往有高滴度的抗基底膜带抗体,后者与患者(只有男性)的病程长短有明显的关系。作者认为抗ＢＰ180抗体也许比抗ＢＰ230抗体与疾病的严重性有更为密切的联系。ＢＰ230和ＢＰ180的检出率分别为74%和51%。在另一项对94例老年ＢＰ患者(平均年龄81岁)随访研究中,Ｂｅｒｎａｒｄ等]对患者做最少1年、平均5年的随访,结果显示有37%的患者死于开始治疗的第1年内,一般情况差和冠心病史是影响预后的不良因素;血清抗ＢＰ180自身抗体,与1年内死亡患者之间的关系有显著统计学意义。
(二)患者的年龄、一般情况、皮损的广泛程度及血液学指标等与预后的关系:Ｒｏｕｊｅａｕ等对3个中心的217例ＢＰ患者做回顾性队列研究,其中男97例、女120例,年龄平均79岁,79%患者接受过口服泼尼松治疗(40～90ｍｇ/ｄ)。将患者的实际生存曲线与预期生存曲线比较,将活过6个月的患者与在6个月内死亡患者的有关研究因素最初的特征做比较。结果显示:3个月内死亡率为17%,6个月内死亡率为31%,死亡原因主要是脓毒血症和心血管疾病。在多因素分析中,年龄≥86岁、一般情况差,女性患者,泛发性皮损与6个月内死亡率增加相关,而其它与疾病活动性有关的因素如病期、瘙痒、嗜酸粒细胞、血清自身抗体等无此关系。近来Ｒｚａｎｙ等在一项类似的研究中,对365例ＢＰ患者进行生存分析,有209例死亡(52%),其中106例(29%)死于出院后第1年内;高龄()80 4岁)、血清白蛋白水平低(≤3 6ｇ/ｄＬ)、出院时糖皮质激素用量大(泼尼松)37ｍｇ/ｄ)、血沉快()30ｍｍ/ｈ)等,都是出院后第1年内死亡风险的预后因素,尤以年龄因素明显(相对危险度为3 2);而性别、烟酒嗜好、粘膜损害、伴发恶性疾病、确诊至病情缓解的时间、血糖水平和血清自身抗体等因素则否。相比而言,儿童ＢＰ较为少见。Ｅｄｗａｒｄｓ等在对11例儿童大疱性疾病的随访中5例ＢＰ患者趋于在2年内缓解,且长期预后好。有学者复习了33例儿童ＢＰ的病例报告,指出儿童ＢＰ病程往往不到1年,多数患儿的病期仅有5个月或更短。
二、ＢＰ伴发内脏恶性肿瘤与预后关系
ＢＰ伴发恶性肿瘤国外报道较多,至于二者是否有某种内在联系,多年来一直存有争议。Ｃｏｚｚａｎｉ等在对32例ＢＰ患者的2年追踪后发现有6例患者发生恶性肿瘤,但某些临床特征,如粘膜损害、多形红斑样皮损及免疫学表现,对恶性肿瘤的发生无预示意义,认为此属随机现象。有报道1例63岁的男性ＢＰ患者,水疱性皮损在肺癌切除术后5ｄ消失,此临床过程似乎提示二者有联系。建议对ＢＰ患者(特别是老年患者)做细致的体检及必要的辅助检查,以排除潜在的恶性疾患。
三、治疗对病程和预后的影响
与天疱疮相比,ＢＰ即使不治疗其病程也往往有自限性,甚至在糖皮质激素用于ＢＰ以前其预后也相当良好。大约有一半治疗患者在2 5～6年内缓解,个别患者可持续10年或更长,但仍有部分老年患者(>65岁)死于ＢＰ本病[12]。多数文献指出,中大剂量糖皮质类固醇疗法会明显增加治疗后(尤其是第1年内)的死亡率,即使合用其它传统的免疫抑制剂。此外,有高达24%的ＢＰ患者对糖皮质激素和传统的免疫抑制剂治疗疗效不佳。曾有推荐低剂量甲氨蝶呤(ＭＴＸ,每周5～10ｍｇ)与口服小剂量泼尼松联合治疗老年ＢＰ,1个月内同样能控制病情,且患者可以接受或较好耐受ＭＴＸ的毒副反应。更有学者单用低剂量ＭＴＸ间歇治疗老年ＢＰ,方法是:初始剂量每周5ｍｇ,疗效不佳者可每周增加2 5ｍｇ,至最大量每周12 5ｍｇ,结果11例70岁以上老年泛发性ＢＰ的病情均获得明显缓解并控制,其中7例在24个月内均完全缓解并停药]。此两种疗法对患者的长期预后的影响值得进一步观察。为避免系统用糖皮质激素对患者预后的不良影响,Ｊｏｌｙ等试图对老年ＢＰ患者局部使用强效糖皮质激素,在控制病情的同时可望降低患者的死亡率。他们对341例ＢＰ患者做随机对照、多中心试验,依皮损的广泛程度将患者分为病情严重组和病情较轻组,每组又被随机分为:①局部丙酸氯倍他索乳膏(40ｇ/ｄ两组用量同)和②口服泼尼松组(严重组每日1 0ｍｇ/ｋｇ,较轻组每日0 5ｍｇ/ｋｇ)。结果在188例严重患者中,局部用药组的一年生存率为76%,3周病情控制率为99%,严重并发症发生率为29%;系统用药组1年后生存率为58%,3周病情控制率为91%,严重并发症发生率为54%。而在病情较轻的患者中,两组在1年后生存率、3周控制率、严重并发症发生率则差异无显著性。因此作者认为,局部用糖皮质激素无论对严重患者,还是对病情较轻的患者均有较好的疗效;而在病情较轻的患者中,无论是疗效还是对预后的影响,局部用药均优于系统用药。Ａｈｍｅｄ等应用静脉内免疫球蛋白成功治疗15例饱受传统免疫抑制疗法毒副反应之苦的ＢＰ患者。所有接受静脉内免疫球蛋白单一治疗的患者中,病期、毒副反应、复发及其频率、对治疗的反应、住院次数及总天数和患者的生活质量等所有临床指标,均获得持续缓解和提高,治疗前后各参数之差异有统计学意义。1例严重的ＢＰ患者,系统用糖皮质激素未能控制病情,后辅助以麦考酚酯(ＭＭＦ)治疗后病情获得控制,另外氨苯砜、四环素或并用烟酰胺、米诺环素及血浆置换疗法等,对ＢＰ均有一定疗效,至于它们能否改善患者的长期预后,尚需做进一步研究证实。
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解放军总医院第一附属医院（原304医院）皮肤性病科
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