肾性骨病的新认识（摘要） 在肾衰早期监测血清磷，钙和甲旁腺激素（PTH）的异常，并给于适当的干预，有助于降低透析期间骨病的发生，减少透析病人心血管病死亡危险。 一. 慢性肾衰竭的特点： 1. 钙三醇（1,25（OH）2D3）合成减少，对其产生抵抗。 1,25（OH）2D3除了在肾合成，也可在一些肾外组织合成，如被激活的单核细胞/巨噬细胞，特别在肉芽组织内，如无肾的尿毒症患者合并结核病时，可发展成高钙血症与钙三醇浓度增高。钙三醇作用降低是因 VitD受体表达减少所致，尤其在甲状旁腺转变成结节型增生时。也可能在受体后水平产生对钙三醇抵抗。 2. VitD的适应症     对肾病患者用活性VitD，两种适应症：（1）激素代替，即用钙三醇或类似物补充丢失（预防SHPT）；（2）对甲状旁腺的过度活动进行药物性抑制（SHPT的治疗）。     第一种情况使用于iPTH浓度增高，说明甲状旁腺功能已增高时，用较小剂量的活性 VitD即可防治血浆1,25（OH）2D3的浓度降低，又可以预防SHPT。     要想逆转有临床表现的SHPT就需要较大剂量的活性 VitD，但治疗效果是有限的，因为甲状旁腺可能发生低反应，尤其在结节型增生时；一些与活性 VitD无关的甲状旁腺活动机制活跃，如钙受体异常，高磷血症。值得注意的是，活性 VitD也作用于甲状旁腺以外的器官，如可刺激肠内活性钙的吸收，并对骨骺板有直接作用。软骨细胞也是钙三醇的靶器官，这可以解释 VitD治疗能影响生长。 3 、SHPT的发病率     不是所有的尿毒症患者，包括透析前或正在进行透析的，都会发展成甲状旁腺亢进症。在初入透析患者中，iPTH水平超过正常范围2~3倍者只占40%（美国）。但iPTH不仅识别PTH，还能识别PTH的碎片，而后者并无生物活性，甚至还对PTH的靶器官有抑制作用。所以应检查1，84PTH，才是真正意义的PTH。发展成需要做甲状旁腺切除（包括化学性甲状旁腺切除--无水酒精注射）的严重的SHPT，主要危险因素是进行肾代替治疗的时间，其次的危险因素是女性患者以及持续的高磷血症。如表1所示我院透析患者需做甲状旁腺切除的概率随透析时间而显著增加，最初进入肾替代治疗的患者中，其PTH浓度就明显升高者，其需做手术的概率就更高。说明预防早期SHPT是何等重要。 4 、VitD原型（胆骨化醇）缺乏与1,25（OH）2D3的缺乏     近年来，血浆25（OH）D3的浓度低限不断向上修订。25（OH）D3浓度<25nmol/L常见于软骨病患者。给与浓度为20~50nmol/L的患者胆骨化醇治疗，可降低PTH，并刺激肠内活性钙的转运，这个浓度范围构成潜在性 VitD缺乏状态。在一般人群中，尤其是老年人，潜在性 VitD缺乏被认为是骨质疏松的重要原因。 在尿毒症患者中，血浆25（OH）D3浓度<50nmol/L的有很高比例。有人统计占肾代替疗法的患者的60%，其原因是综合的：生活方式改变，如日照不足；皮肤黑色素沉着时皮肤对日光照射所致的VitD合成产生部分抵抗；饮食中VitD摄入减少；在蛋白尿患者，VitD代谢产物与蛋白质结合后由尿排出的。腹透患者类似的从腹透液丢失蛋白质。如丢失的蛋白质-结合的VitD代谢产物的总量超过VitD的合成，就导致VitD缺乏症。 主张将血浆25（OH）D3浓度提高到>25nmol/L, 这是安全的，每天给1000单位的胆骨化醇是足够的。如剂量再大，就有发生VitD中毒的危险，如高钙血症，肾脏钙沉积以及加速透析前患者肾功能的衰竭。为了克服患者不能遵循医嘱的问题，每周在监督下给药一次，剂量大约为10，000单位的胆骨化醇。 5、 钙三醇与阿法骨化醇 钙三醇的化学合成很复杂并且成本很高，这就促使人们合成另一种类似物阿法骨化醇。这种前体药可在活体肝内通过25-羟化而生物转化成1,25（OH）2D3。在患肝病时服用能影响细胞色素P-450的药物后，这种生物转化速率可发生改变，不过没有重要临床意义。有报道阿法骨化醇治疗SHPT时，高钙血症的发生减少，目前没有循证医学证据，所以两个药之间并无区别。 6 、非高钙性VitD类似物 VitD类似物可能与钙三醇在以下诸方面存在差别，蛋白质结合，分解代谢率以及VitD受体的作用。22-oxacalcitol(OCT) 能降低PTH浓度，比钙三醇引起的高钙血症要少，目前已在日本上市。 第二个VitD类似物是paracalcitol，在一项双盲、对照、随机多中心试验中，观察到应用paracalcitol的患者中，PTH降低>30%者有68%，而安慰剂组中只有8%。目前，关于OCT与paracalcitol比钙三醇优越且较少引起高钙血症的提法，还有待于大样本证明。 二、肾衰早期SHPT的治疗建议    多数专家认为，终末期肾病患者的iPTH浓度应为正常值的2~3倍，因为在iPTH浓度轻度增高（2~3倍）时，才能见到正常的骨转化率。     在终末期肾衰前，有一定比例的患者的iPTH浓度并不高，因而常规给与活性VitD治疗并不合理。只有在iPTH浓度已经增高，或血浆25（OH）2D3浓度降低时，才应进行活性VitD治疗。对肾衰早期的SHPT，采用碳酸钙可预防高磷血症也纠正低钙血症。     如iPTH浓度仍持续不降，给活性VitD时，定量的骨组织学指标表明能改善骨损害。用很小剂量的活性VitD也可以达到这种目的，0.125μg/天的钙三醇既有效，而又不增高血清钙、磷、尿钙，也不增高肌酐清除率降低的速率。因此，应对血钙、尿钙进行监测，定期进行肾超声图检查，防止出现肾脏钙沉积症。     当出现高钙血症与高磷血症时，给活性VitD是绝对禁忌的。     对iPTH>500pmol/L，则要求较大剂量的活性VitD。在活性VitD给药前，必须使患者维持正常的血清钙和磷浓度。活性VitD的初始剂量约为0.5μg，可每2~3周增加一次剂量。     在应用活性VitD治疗的过程中，必须每1~2周对血清钙、磷进行监测。合并有高磷血症时，饮食的建议效果有限，降低血磷措施：（1）增加磷结合剂用量：碳酸钙或醋酸钙，每天总量最多6~10g。对控制不了的高磷血症，短期口服含铝的磷结合剂是高效的，如2~3g/天。新型磷结合剂——Renagel，它不含铝与钙。结合磷的能力大约相当于碳酸钙。（2）保证在饭中服用磷结合剂（不在二餐之间）；（3）考虑是否进入透析治疗。