AR性共济失调的临床鉴别(一)?

发表:2006-08-01 11:08;  最后修改:2006-10-07 06:30;  栏目:[脑病鉴别诊断]
作者:little goodbird et al , adapted by;  【阅读:7169】  【留言】

---

　　　A、弗里德赖希共济失调(Friedreich/s Ataxia， FRDA)是较常见的遗传性共济失调。

　　发病机制

            FRDA呈常染色体隐性遗传。1988年Chamberlain等将该病基因定位于9q13～q21.1，直到1996年才由Campuzano等克隆了该病的疾病基因--X25基因。X25基因由7个外显子组成，在基因组DNA上跨越约95kb，从着丝粒向端粒方向转录。最主要的转录本由1至5a外显子(1，2，3，4，5a)构成，转录生成1.3kb的mRNA，编码1个210个氨基酸残基组成的frataxin蛋白。其次由1到5b外显子(1，2，3，4，5b)构成，编码1个171个氨基酸残基组成的frataxin蛋白，有时由1～6个外显子(1，2，3，4，5b，6)组成，编码的frataxin蛋白也只有171个氨基酸残基(6号外显子位于3/端非翻译区)。X25基因显示组织特异性表达。在成人组织中，mRNA在心肌组织中表达最高，在肝脏、骨骼肌和胰腺组织中呈中度表达，而在其他组织(包括整个脑组织)表达最少。而在中枢神经系统(CNS)中，以脊髓表达最高，其次是小脑，在大脑皮质表达很低。总之，不管在CNS内或CNS以外，X25基因看起来在FRDA变性的主要位置表达较高。1996年Campuzano等克隆X25基因的同时发现X25基因内含子1上的(GAA)n结构重复单元的扩增是98％ FRDA患者发病的分子遗传学基础，这一发现揭开了FRDA和动态突变遗传病分子遗传学研究的新篇章。正常人GAA重复少于40～42次(一般7～22次)，而FRDA患者却可重复80～1 200次(以700800次常见)，有些甚至超过1700次。另外，还有约2％的FRDA病人是由于X25基因点突变所致。

　　由于FRDA表现为典型的常染色体隐性遗传，而且(GAA)n结构位于X25基因的内含子之中，而已发现的动态突变性遗传病在临床上表现为显性或不完全显性遗传，且重复单位均位于基因的外显子中(翻译区或3/、5/端非翻译区)。因此，FRDA到底是动态突变遗传病的一个例外，还是作为隐性遗传性动态突变性疾病类型中第1个被鉴定的遗传病还有待研究。

　　已有研究表明，扩展的GAA重复是通过抑制 X25基因的表达从而致病的，这种功能丧失(loss- of-function)机制正好与该疾病的隐性遗传性质相一致。虽然frataxin蛋白已被定位于线粒体上，但其确切功能还不清楚，通过对酵母frataxin homologue 1(YFHl)的基因敲除研究显示frataxin可能在调节线粒体内铁的水平、铁硫蛋白的合成或组装以及调节线粒体DNA或线粒体抗氧化防御方面发挥作用。另外，a-生育酚转运蛋白突变所致的维生素E缺乏病，其临床表现与FRDA的相似性显示脂质过氧化作用可能也涉及了FRDA的发病。已有报道在FRDA病人发现有脂褐质的沉积支持这种观点。但到目前为止，FRDA的精确的致病机制仍不清楚。

　 1、中枢神经系统 FRDA在中枢神经系统表现特异性的病理学改变。脊髓后索变性萎缩是本病的一个标志。后索表面上看起来萎缩变细、呈浅灰色半透明状。在薄束，纤维丢失、脱髓鞘及纤维性神经胶质增生比楔束严重。背侧脊髓小脑束比腹侧萎缩更明显。Clarke柱显示明显神经元丧失，前角运动细胞基本正常，但皮质脊髓束可受累。脑干薄束核和楔束核出现萎缩、突触变性、胶质增生，内侧丘系髓鞘脱失、变细，脑神经中起源于I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ的感觉神经可见神经纤维丧失、脱髓鞘。小脑萎缩并不是FRDA的特征。Purkinje细胞轻度丧失，深部小脑核中齿状核神经元丧失、胶质增生，小脑上脚明显萎缩。

　　丘脑、纹状体、黑质看起来不象与FRDA疾病直接受累，基底节的壳核、下丘脑核在有些病例中表现为中度神经元丧失，大脑皮质除运动区可有大锥体细胞丧失外，一般正常。视神经及视束也呈现不同程度的受累。总之，FRDA的神经病理学主要表现中枢感觉传导通路、小脑传出通路以及皮质脊髓束的远端部分的萎缩，这正与FRDA的临床表现相对应。

　　2、周围神经系统 在FRDA，多发感觉周围神经轴索受损明显，而运动周围神经相对完整。早期可见背根神经节(DRG)中的感觉神经元丧失，特别是左腰骶部感觉神经中枢支轴索变性致背根神经萎缩变细、周围支变性引起周围神经有髓纤维丧失。

　　3、心脏 在FRDA，心脏的受累及亚临床受累较常见。其中心脏扩大是典型的改变，伴有心室壁及室间隔增厚。心包粘连也较常见。显微镜下可见心肌肥厚，结缔组织增生，心肌细胞内铁沉积、炎症细胞浸润等。

　　4、其他 在FRDA，骨骼畸形如脊柱侧弯、弓形足、马蹄内翻足、爪形趾等十分常见。手部小肌肉、小腿远端和足部肌肉的萎缩也是本病的一个共同特征。另外，约10％的FRDA病人有糖尿病。

　　临床表现***** 典型的FRDA被认为于青春期左右起病，但在临床上也存在很大的差别。有些病人在青春期以前(有些甚至只有2～3岁)就已表现明显的症状，而少数病人在成年期很晚才发病。由Quebec Collaborative Group描述的"典型的FRDA"病人一般起病于20岁以前。后来Harding将这个诊断标准延长至25岁。发病年龄在家系之间比家系内部变化要大，但是偶尔在一个家系内部发病年龄也可见较大的差异。这在过去被认为是由于修饰基因或环境因素的作用，现在认为至少一部分是由于动态突变的结果。
　　通常首发症状为步态不稳(65％)或全身性笨拙(25％)，偶尔在出现共济失调以前显示非神经系统表现，如法乐四联症3(5％)或心脏病(5％)。

　　1．神经系统症状和体征 FRDA主要的神经系统症状是进行性、持续性的共济失调。这种共济失调是混合性的小脑-感觉性共济失调，其病理基础是由于感觉通路以及小脑传出和传人通路的变性所致。最常见首发于步态蹒跚、易跌倒(躯干共济失调)，然后出现肢体不协调、辨距不良以及意向性震颤。疾病进展稳定，直到病人丧失行走、站立等运动能力。言语在发病后5年内受累，随着疾病的进展变得越来越含糊。FRDA病人的构音障碍包括言语缓慢及爆发性言语。肌张力通常降低，有时表现正常，增加少见。肌无力尤其下肢无力常见且呈进行性，通常最开始影响远端的肌肉。这被认为至少一部分是由于皮质脊髓束变性的结果。然而，当病人只能在轮椅上生活时，他们下肢仍然平均有正常人70％的肌力，这说明导致FRDA病人丧失行走能力的主要原因是共济失调而不是肌无力。常可见下肢远端肌及手部小肌肉的萎缩，即便在疾病的早期也可见到。在疾病的晚期，当病人只能在轮椅上生活时，便可出现废用性萎缩。

　　感觉缺失是FRDA的另一个主要临床表现。这是由于周围神经及中枢感觉通路中较大的感觉纤维变性的结果。在发病时还常可见位置觉及震动觉的丧失。有时震动觉可以在出现共济失调之前便丧失。轻触觉、痛觉及温度觉最初表现正常，但是随着疾病的发展，大部分病人趋向于减退。轴索感觉性神经病的另一个后果是腱反射丧失，至少下肢腱反射消失。这种症状在发病时便出现已经被认为是建立疾病的诊断所必需的特征。四肢腱反射在几年内几乎在所有病人中均消失。然而，通过基因诊断确诊的少部分FRDA病人在确诊数年后腱反射仍能引出，有些甚至反射增强伴有阵挛。也许导致反射消失和肌张力减退的感觉性神经病以及导致跖反射伸性反应和痉挛的锥体束变性相对影响程度在病人之间都不一样。

　　FRDA最常见的眼球运动异常是固定不稳，表现为方波急跳（square-wave jerks）。病人还可表现小脑性、前庭性以及脑干性眼球运动体征的不同组合。FRDA病人无眼肌麻痹，而且眼球震颤也不常见。
　　大约30％的病人存在肝癌4伴有或不伴有视觉损害，这尤其出现于疾病的晚期。神经性耳聋，通常在疾病晚期才较常见，大约在20％的病人中可以见到。

　　2．心脏病 FRDA可以导致心肌病，甚至可以由于心律失常及心力衰竭而导致早逝。然而有一部分FRDA病人心脏病一直保持着无症状。心脏受累在发病年龄早的病人中更常见。当症状出现时，病人最常见的主诉为气促(大约40％的病人)和心悸(约11％的病人)。偶可见传导异常和室上性异位搏动(在10％的病人中)。典型的心电图异常包括普遍T波倒置以及心室肥厚的体征。房颤对预后并无意义，因为在有致命性心脏并发症的病人当中，约1／4的病人在6个月或6个月以前便已存在房颤。心电图随着时间的不同而改变，偶尔可记录到正常图形，这导致有时低估了心电图的异常。然而如果能反复记录，心电图看起来是FRDA心肌病的最敏感的检查手段。超声心动图检查以及多普勒超声心动图检查能够显示心室的向心性肥厚(62％)或非对称性的室间隔肥厚(29％)，还能够显示心脏舒张功能的异常。随着疾病的进展，已经有肥厚型心肌病向扩张型心肌病转变的报道。

　　3．糖尿病 大约10％的FRDA病人有糖尿病，另外有20％左右有糖耐量异常。糖尿病通常出现于神经系统症状之后，虽然有些病人最初可以通过口服降糖药得到控制，但是最终还得通过胰岛素来解决。糖尿病可以通过增加糖尿病性神经病的并发症(如远端感觉缺失)而加重神经系统的症状，甚至引起潜在的致死性并发症，因此常规检查FRDA病人血糖从而了解糖尿病的发展十分重要。

　　4．其他表现 大部分病人具有骨骼的畸形，甚至见于疾病的早期，脊柱后侧凸见于85％～100％的FRDA病人，在10％的病人(尤其起病于青春期前的)可能表现很严重。通常畸形进展缓慢，与肌无力的程度几乎无相关性，但可引起疼痛和心肺功能异常。虽然弓形足和马蹄内翻足在50％以上的病人中存在，但不是FRDA的典型特征，而在其他如腓骨肌萎缩症(CMT)等神经疾病中更常见些。自主神经功能异常最常见于腿及足发冷、发绀，随着疾病进展而日趋频繁。也有报道副交感异常，包括心率变异性下降。尿急少见。

　　5.表型变异 偶尔有报道有些病人除一、两点不符合FRDA的诊断标准外，别的方面均符合，这些病人的亲属有时却表现为典型的FRDA，而有时却表现为相同的变异型。Que/bec Collaborative Group描述为"不完全的FRDA"及"非典型的 FRDA"，但是不能明确他们与典型FRDA之间的关系。仅仅在FRDA基因定位于9号染色体之后，通过连锁分析这些临床变异型才搞清楚他们与典型 FRDA位于同一位点。这些临床变异型包括晚发病的共济失调(Late-onset Friedreich/s ataxia， LOFA)、保留反射的共济失调(Friedreich/s ataxia with retained reflexes，FARR)以及Acadian FRDA。其中，LOFA一般于25岁以后发病，整个临床表现较轻，且进展缓慢。FARR指在出现神经系统症状后，下肢腱反射仍保留的病人。Acadian FRDA是指发生于在17世纪定居于加拿大东部法国殖民者后裔中的一种变异型，这种变异型比典型的FRDA要轻，进展较缓慢，而且较少影响心脏，即便有影响也没典型FRDA严重。在基因直接测序成为可能之后，越来越多的变异型被发现，包括纯感觉性共济失调等的非典型表型。

　　辅助检查

        1．化验检查 当前注意焦点都集中于FRDA的铁代谢问题。但到目前为止，大部分实验室检查仅仅是为了鉴别诊断。脂蛋白、维生素E、乳酸、丙酮酸、尿中有机酸、血清极长链脂肪酸、血清植烷酸以及白细胞和(或)成纤维细胞溶酶体酶在FRDA 病人中都是正常的。这些检查能够排除a-脂蛋白或β-脂蛋白缺乏症[丹吉尔病(Tangier disease)，巴-康综合征(Bassen-Kornzweig disease)]、维生素E缺乏症、线粒体病、肾上腺脑白质营养不良或肾上腺脊髓神经病、Refsum病以及许多溶酶体贮积病，尤其在疾病的早期。

　　2．神经影像学检查 目前的结构及功能中枢神经系统(CNS)影像技术不仅可以十分清晰地显示神经病理细节，而且可以检测出与疾病进程相关的代谢功能异常。通过核磁共振(MRI)或CT扫描在 FRDA病人获得的CNS结构影像，充分反映了尸解后神经病理研究的发现。脊髓是受累最严重的结构，看起来比CNS其他任何部分(包括小脑)都容易受损害。这种受累方式与其他遗传性共济失调不同，尤其是保留反射的早发型共济失调(early onset ataxias with retained reflexes，EOCA)，后者具有相似的发病年龄，而且也呈隐性遗传。EOCA与 FRDA不同，小脑比颈髓萎缩更严重。在矢状面几乎所有的FRDA病人均可检测到颈髓变细。MRI还可见到后索和侧索的信号异常，这与影响这些结构的变性进程相一致。颅内结构包括脑干、小脑及大脑半球几乎不受累，但并不是完全不受累。通过CT扫描精确估计区域性萎缩显示FRDA病人的大脑半球、脑干以及小脑比正常对照者都要小，而且这种弥散性萎缩的程度与临床严重程度相关。在较严重以及较晚期的病人可明显地出现小脑蚓部及小脑半球的轻度萎缩。通过Tc-HMPAO SPECT测得的小脑血流量似乎明显减少了，但比萎缩程度所预期的要多。有趣的是，有报道PET扫描显示在仍能行走的FRDA病人脑内糖代谢增加，这一发现可能在FRDA具有特异性。随着疾病的进展，病人丧失了行走的能力，糖消耗不断增加，最终导致低于正常人。虽然这还没有完全解释清楚，但最近的分子研究显示这种异常可能与线粒体功能异常有关。

　　3．神经生理学检查 肌电图和神经电图研究显示在FRDA病人存在轴突的感觉性神经病的潜在变性。周围神经的感觉动作电位严重减少或缺失，既使在疾病的早期也可出现。运动和感觉神经传导速度(NCVS)在正常范围内或稍低于正常，这一点有助于将早期的FRDA从脱髓鞘的遗传性运动感觉神经病(如CMT)中区分开来。在所有病人均可见到体感诱发电位(SEPs)的弥散和延迟，表明周围和中枢感觉纤维都存在变性。脑干诱发电位(BAEPs)在所有病人都呈进行性的异常。视觉诱发电位(VEPs)通常(50％～90％)显示波幅降低，但 P100潜伏期并不延长。通过磁刺激分析动作诱发电位显示在所有的病人都有中枢运动传导的减慢。

　　临床诊断

      目前临床诊断标准仍采用Harding于1981年修订的标准。其必备的临床特征如下：
　　①呈常染色体隐性遗传；
　　②25岁以前起病；
　　③进行性肢体及步态共济失调；
　　④下肢跟腱反射消失；
　　⑤起病5年内出现轴索感觉性神经病的电生理证据；
　　⑥构音障碍；
　　⑦四肢所有反射消失；
　　⑧远端位置觉和振动觉消失，
　　⑨跖反射呈伸性反应；
　　⑩双腿呈现上运动神经元性无力。
　　这些诊断对识别典型FRDA病人很有用，但由于FRDA在发病年龄、进展速度以及病情的严重程度等方面存在很大的临床变异，因此目前采用基因诊断是最好的办法。基因诊断有两种方法：South- ern blot(SB)方法及长片段多聚酶链式反应(PCR)扩增方法。发生了(GAA)n结构扩增的X25基因在Southern印迹杂交上表现为一条异常的较长的杂交带型。因此FRDA患者只出现这条异常的带型，杂合子则除此带型尚出现1条正常的带型，而正常人只有1条正常的带型。据此，可以明确地诊断 FRDA患者及杂合子携带者。虽然SB方法敏感性较高，但由于需要较多的DNA以及检测过程时间较长，通过设计几对引物将含GAA重复的序列扩增出来的长片段PCR扩增方法更方便、快捷。

　　治疗及预后

          FRDA呈进行性发展，病人在发病后平均15年左右丧失行走的能力，但是变异非常大。早期发病和左心室肥厚可能预示疾病较快的进展。神经功能缺损、心肌病、偶尔糖尿病等的负担使得预期寿命缩短。较早的研究发现大部分病人死于30多岁，幸存者通过治疗心脏病尤其是心律失常，积极治疗糖尿病以及防治长期残疾所致并发症，可以有效地延长生命。但到目前为此，尚无针对疾病的变性过程的有效治疗。

 
　　随着FRDA的疾病基因被克隆以及它的蛋白产物"frataxin"的初步定位，对FRDA的发病机制的理解取得了十分重要的进展，Frataxin蛋白可能控制线粒体内铁的体内平衡这一角色为考虑药物干预提供了一条思路。虽然这不是一种治愈措施，但这种干预可能作用于最初的变性进程并且可能延缓疾病的进展。基因治疗正在研究之中，但是还有很长的路要走。

      B、共济失调毛细血管扩张症(ataxiatelangiectasia，AT)是一种较少见的常染色体隐性遗传病，发病率为0.5～1.O／10万人口。它是累及神经、血管、皮肤、单核巨噬细胞系统、内分泌的原发性免疫缺陷病。其主要临床表现是婴幼儿期发病的进行性小脑性共济失调，眼球结膜和面部皮肤的毛细血管扩张，反复发作的副鼻窦炎和肺部感染，对射线的杀伤作用极其敏感，染色体不稳定性，易患癌症，免疫缺陷等。Louis-Bar(1941)首先描述了该病，Boder和 Sedgwick(1977)综述分析了该病例，命名为AT，又称Louis-Bar综合征。

　　发病机制

 AT是一种常染色体隐性遗传病(AR)(OMIM：208900)。父母一般不发病，同辈发病且男女受累的机会相等。大多数患者的父母为非近亲婚配，但亦有少数近亲婚配者。AT是一种染色体不稳定综合征，具有自发性染色体断裂和重排的特征，常见有t(14q+；14q-)，即同源14号染色体易位，也有14号染色体与7、8号或X染色体易位的现象。染色体断裂点多见于14q11～q12、7p13～p15和7q32～q35。

　　Gatti等(1988)将AT的疾病基因定位于1lq22～q23，Savitsky等(1995)克隆了AT的疾病基因-ATM(AT Mutant)。ATM基因全长150kb，编码序列12kb，共有66个外显子，外显子长度243至634bp不等，内含子大小从100bp至1lkb不等。其中1a和1b为选择性剪切位点，在不同的转录中起作用，第4外显子为第一个编码外显子；该基因的5/和3/端各有1个非翻译区(UTR)，表现为强烈的可变性；该基因开放阅读框(ORF)有9168个核苷酸，编码一个有3056个氨基酸残基，分子量350000的蛋白质。

　　突变分析研究证实ATM是AT的疾病基因，也说明AT为单基因遗传病。ATM基因突变位点可见于整个ATM基因，无突变热点。约有270余种突变被发现，其中大多数突变是缺失突变或剪切突变(43％)，其他还可见插入突变、框内缺失等。40％～50％的突变能产生剪切异常。某些错义突变可见于T淋巴细胞白血病患者。

　　ATM基因是迄今为止发现的外显子最多的人类基因之一，也是最重要的基因之一，它被视为看家基因。ATM基因编码的蛋白产物类似磷脂酰肌醇-3-肌酶，含有蛋白激酶结构域(domain)。野生型 ATM基因有下列功能：①与DNA损伤修复有关；②对细胞周期有调控作用；③可控制免疫细胞对抗原的反应；④可介导细胞对胰岛素的反应；⑤可能与性成熟有关。

　　Meyn等(1995)提出损伤监视网络假说：即ATM基因蛋白产物参与构成一条信号转导级联途径，该途径可导致多种不同的结果，如细胞周期缓进、DNA修复、细胞凋亡等。有些AT患者可能出现两个缺陷：①细胞周期调控缺陷，导致细胞周期不能缓进而修复受损的DNA；②DNA修复机制缺陷。两者均造成遗传不稳定性，易患癌症和抗射线作用障碍。而细胞凋亡是由于患者a-甲胎蛋白水平升高所致。该假说解释了AT患者的表型。

　　病 理*****神经系统受累表现为小脑皮质萎缩，蒲肯野氏细胞、颗粒细胞和少量篮状细胞变性脱失。电镜下可见蒲肯野氏细胞内质网膜腔隙扩大，分解微粒，自噬空泡增多，电子密度增高。晚期出现黑质、下橄榄核、齿状核和脊髓前角细胞变性脱失。脊髓小脑束、脊髓后索及周围神经轴索变性，节段性脱髓鞘。

淋巴系统受累表现为胸腺缺失或发育不良，缺乏Hassall小体，皮髓质分界不清，淋巴细胞数量减少，上皮样细胞增多。在脾脏和淋巴结，淋巴滤泡缺乏，浆细胞和淋巴细胞减少，网状内皮细胞增多。

　　临床表现*****AT是一种累及神经系统、免疫系统等多系统损伤的综合征，临床表现复杂，预后不良，2／3死于20岁以前。主要临床表现如下：
1．神经系统 AT的首发症状为小脑性共济失调，婴儿期即出现，之后进行性加重。开始时主要影响躯干，走路时步态摇晃特别明显、步基很宽，继而上肢出现意向性震颤。小脑性构音障碍出现早而重，肌张力低下，闭目难立征阳性，指鼻不准，快复轮替试验笨拙。

 
　　其他神经系统症状还包括：①锥体外系受损亦很明显。多数患儿较早出现舞蹈样动作、手足徐动、肌张力障碍、面具脸，但常被突出的小脑症状所掩盖。随着年龄的增长，锥体外系症状变得越来越明显；②特征性眼球运动障碍，即眼球主动向两侧同向运动，常伴有仰头、眨眼和头的摆动、转颈等代偿动作；③青春期后可出现脊髓损害表现，如深感觉缺失，病理反射阳性，但后者发生率较低；④周围神经病变，如腱反射减弱或消失，感觉缺失，肌无力；⑤成人后可出现肢体远端肌肉萎缩、无力和肌束颤动；⑥约33％患儿出现智能缺陷，身体发育迟滞，表现为智力、身高体重明显低于同龄儿。

　　2．皮肤改变 毛细血管扩张是另一突出的特征，多发生于3～6岁，最先出现于球结膜的暴露部分，在接近角膜处渐消失。其他易暴露的或易受刺激的部位，如眼睑、鼻梁、面颊、外耳、颈部、锁骨上部、肘窝、腋窝、胸窝、胭窝等部位，随着年龄的增长，亦常出现该皮肤血管征，然而该类毛细血管扩张很少引起出血。皮肤和毛发的早老性改变亦为明显的表现，如皮下脂肪减少或消失，皮肤菲薄、干燥，面部皮肤常萎缩而紧贴面骨，出现中度硬皮病样面部表情，还有不规则的色素沉着或色素脱失，部分病人有牛奶咖啡色斑，头发失去光泽、变灰黄、干燥易脱发。慢性脂溢性睑缘炎和脂溢性皮炎也常见。

　　3．呼吸道感染 由于细胞和体液免疫缺陷，特别是缺乏分泌型IgA、IgE，患儿最易发生各种程度不一的呼吸道感染，是本病的另一常见而突出的表现。经常复发的急性鼻炎、副鼻窦炎、气管炎和肺炎，可导致肺部广泛纤维化，肺功能不全及杵状指(趾)。感染迁延不愈，抗生素疗效较差。

　　4．伴发肿瘤倾向 约半数病例伴发肿瘤，最多见为恶性淋巴瘤，其次为淋巴细胞白血病，再次为颅内胶质瘤。据统计患者患肿瘤的风险性较同龄正常组高1200倍。多数在20岁以前发病，少数可延迟至中年。原因可能是免疫缺陷、染色体不稳定性和对电离辐射线的敏感性。ATM基因杂合子携带者有患癌症(特别是乳腺癌)的高风险性。
　　5．其他 发育障碍除表现智力发育差，身高体重发育差(可呈侏儒症)外，还可见性腺发育不良，第二性征不明显或不出现，女性患者卵巢不发育，胸腺不发育等。骨骼畸形较少见，晚期可出现脊柱后侧凸。少数并发心脏疾患或糖耐量异常。

　　辅助检查

         1．外周血检查 ①血清α-甲胎球蛋白增高；②低丙种球蛋白血症，血清中选择性IgA、IgE、IgG减少或缺乏，IgM略高；③外周血淋巴细胞数量减少及功能异常，如淋巴细胞对植物血凝素的转化率和 E-玫瑰花实验的形成率均降低；④血清糖耐量试验异常，但无尿酮及尿糖；⑤外周血淋巴细胞培养可见染色体断裂、移位。
　　2．脑脊液检查 正常。

　　3．早期肌电图 提示神经诱发电位幅度降低，中晚期出现运动和感觉传导速度减慢。
　　4．头颅CT和MRI 均提示不同程度的小脑萎缩、第4脑室扩大。

　　临床诊断

          AT诊断是基于典型的临床表现和以上检查，特别是血清α-甲胎球蛋白、IgA、IgE的检测和头颅 MRI检查。皮肤成纤维细胞培养后经7射线照射证实DNA修复功能有缺陷有确诊意义。

 
           基因诊断和产前诊断：先证者确诊后，对其同胞兄妹行症状前诊断或对胎儿行产前诊断是可行的。抽提胎儿羊水gDNA及待证者、先证者及父母外周血gDNA，经D11S1818、D11S1819、D11S2179三对(CA)n引物扩增，行连锁分析，判断胎儿及待证者是否遗传了两条致病染色体。

　　鉴别诊断

       1．Friedreich共济失调 该病虽有进行性加重的小脑共济失调，尚有足趾畸形、脊柱侧弯和心脏疾患等异常改变，但无毛细血管扩张及皮肤、毛发的早老性变化，亦无血清IgA、IgE缺乏及血清a-甲胎球蛋白增高。

　　2．小脑视网膜血管瘤病(von Hippal-Lindau病) 该病有典型的视网膜病变(视网膜动、静脉扩大及视网膜血管瘤)以兹鉴别。

　　3．Hartnup病 该病有小脑性共济失调，但为阵发性，症状间歇出现，常有光敏感性糙皮病样皮疹及肾性氨基酸尿以与AT相鉴别。

　　治 疗******* 由于AT病情复杂严重、反复感染、有癌变倾向，故预后极差。青春期后没有几个患者能自理生活。

      C、共济失调伴选择性维生素E缺乏症(AVED)又称为家族性单纯性维生素E缺乏症(FIVE)，其临床特征为共济失调，腱反射减弱或消失，深感觉障碍及构音障碍，并伴有维生素E缺乏。本病呈常染色体隐性遗传，OMIM：277460，疾病基因定位在8q13.1～q13.3。已经确定其疾病基因为α-生育酚转运蛋白(alpha-tocopherol transfer protein，α- TTP)基因一系列突变导致α-TTP转运功能障碍，血液及组织中维生素E浓度下降，进而引起一系列神经系统及其他组织的损伤。

　　分子遗传学*****AVED呈常染色体隐性遗传。Ben Hamida等(1993)及Doerflinger等(1995)先后研究分析，把AVED的疾病基因定位于8q13.1～q13.3。另一位研究者Ouahchi在研究一种与脂蛋白代谢相关的α-TTP基因时，发现该基因也定位于8q13.1～q13.3。经突变分析发现α-TTP基因突变能引起AVED，证明α-TTP基因为AVED的疾病基因。由α-TTP基因编码的α-TTP定位于高尔基体，能结合生育酚并将其转移至VLDL上，生育酚再被VLDL转运到神经系统，发挥正常生理作用。研究发现不同突变型的临床表现有区别：移码突变(frame shift mutations)的病人发病年龄较轻，而症状较重。错义突变的病人又分为两种情况：其中保守氨基酸突变的病人发病年龄轻，症状较重；而半保守氨基酸突变的病人发病年龄范围较大，症状较轻。杂合子有血清维生素E水平低，而无临床症状体征。

　　维生素E在小肠吸收入血后结合于乳糜微粒，与高密度脂蛋白(HDL)及载脂蛋白E结合后进入肝细胞，经水解作用游离出生育酚，并进入胞浆。在细胞器高尔基体中，α-TTP与生育酚结合后将其转移到极低密度脂蛋白(VLDL)，经排粒过程再进入血循环。维生素E因其结构不同分为8种形式，其中具有生理功能的主要为α-生育酚。维生素E可阻断过氧化自由基与生物膜中不饱和脂肪酸的链式氧化反应，从而具有抗氧化作用；维生素E也可协助巯基清除自由基；维生素E还可通过调节谷氨酸的神经毒性来保护中枢及周围神经。AVED的发生是由于α-TTP基因突变导致血清及组织中维生素E水平下降引起。

　　病 理***** 对AVED病人死后进行尸解，发现其病理特点为：①脊髓感觉系统脱髓鞘，神经元变性，并出现轴索球及淀粉样小体；②在大脑皮质第三层、丘脑、外侧膝状体、疑核、舌下神经核、脊髓角及后根神经节出现脂褐素沉积；③脊髓后柱损伤重于神经节细胞及后根，皮质脊髓束在腰段损伤重于颈段，提示逆行性损伤可能为本病的病理过程；④脊髓感觉系统的轴索球薄楔束核及后根神经节部位的变性均说明脊髓传导束的脱髓鞘继发于轴索变性。

 
　　临床表现***** AVED常于10～20岁发病，男女无差异。临床表现为进行性加重的小脑性共济失调，步态蹒跚，构音障碍，深感觉障碍，肌无力，腱反射减弱或消失，病理征阳性。少数患者可伴有心脏病变，视网膜色素变性，舌肌束颤，肌张力障碍，肌肉萎缩，膀胱功能障碍，脊柱侧弯畸形，弓形足畸形，皮肤黄瘤病等。于30～40岁需坐轮椅活动。

　　辅助检查*****血清维生素E低于5μg／ml，可伴有高胆固醇血症，高三酰甘油血症。神经电生理示中枢神经感觉传导延长，而周围神经感觉传导正常，但波幅下降。

　　鉴别诊断*****根据上述症状，血清维生素E降低等，可以作出诊断。由于本病临床表现与Friedreich共济失调(FRDA)很相似，在诊断时容易被误诊为FRDA，故此血清维生素E水平测定及基因诊断有助于两者鉴别诊断。

　D、肌阵挛性小脑性协调障碍(dyssynergia cerebellaris myoclonica)是以肌阵挛、癫痫、小脑性共济失调为特征的临床综合征，由Ramsay-Hunt于1921年首次报道，故又称Ramsay-Hunt综合征。肌阵挛性小脑协调障碍呈常染色体显性遗传病，同胞中多有发病，但也有散发病例，OMIM：159700。

           Gilbert观察发现有的肌阵挛性小脑协调障碍患者的家系中遗传方式并不能完全用常染色体显性遗传的规律来解释，因而认为可能是常染色体显性遗传而外显不全所致。近年来对于肌阵挛性小脑性协调障碍是一个疾病实体还是一个综合征有较大的争议，1990年Marseille协作组将肌阵挛性小脑性协调障碍分成两大类，即进行性肌阵挛性癫痫(progressive myoclonic epilepsy，PME)和进行性肌阵挛性共济失调(progressive myoclonie ataxia，PMA)。PME是指肌阵挛伴有癫痫发作和进行性神经功能衰退，如轻度共济失调和痴呆；PMA是指肌阵挛、进行性小脑性共济失调，癫痫发作并不频繁。

　　病 理*****病理改变是原发性齿状核系统萎缩，小脑上脚变薄，故也称"齿状核红核萎缩"。光镜下可见齿状核细胞变性、消失，严重时出现小脑上脚脱髓鞘，脊髓小脑束脱髓鞘及轴索变性、断裂，红核细胞变性消失，但大脑皮质一般不累及。1994年，Kobayashi等报道在1例肌阵挛性小脑协调障碍的尸检中，发现额叶白质脱髓鞘、皮质下纤维胶质细胞显著增生，齿状核和下橄榄核呈凝块样变性。

　　临床表现*****肌阵挛性小脑协调障碍的男女患病率基本相同，且多在7～21岁起病。临床特点是肌阵挛，小脑功能不良，伴有或不伴有癫痫全面性强直一阵挛性发作。肌阵挛是本病最常见也是最早出现的症状，在小脑功能障碍出现前数年，患者已有肌阵挛存在。肌阵挛呈弥漫性、无节律、不协调、突发而短暂、局限于一部分肌肉或整群肌肉。常因体位改变、光声刺激、浅睡、情绪改变等诱发或加剧。小脑功能损害表现如构音障碍、意向性震颤、辨距不良、轮替动作差，肢体共济失调较躯干共济失调明显。震颤在上肢重于下肢，严重时有扑翼样震颤。小脑症状与肌阵挛的程度可不平行。无明显肌阵挛的病人可有持续性头部晃动或震颤。极少数病例可有精神衰退，部分病例有癫痫发作，其发作形式一般为全面性肌阵挛-强直性发作。
肌阵挛性小脑协调障碍脑电图无特异性，可见到广泛的或散在的棘波、多棘波、多棘慢波，多为双侧。

　　鉴别诊断***** 本综合征应注意与Baltic肌阵挛(Unverricht Lundborg综合征)和线粒体脑肌病(MERRF)等鉴别，前者首发症状多为癫痫发作(强直-阵挛或肌阵挛发作)，疾病基因定位于21q22．3，由Cystatin B基因突变所致；后者为线粒体疾病，母系遗传，癫痫和肌阵挛发作明显。以上可依基因诊断确诊。

　　治 疗*****本综合征如仅有肌阵挛及小脑功能障碍则预后较好，如伴有癫痫发作及智能减退者预后较差。本病进展缓慢，一般不影响寿命，病程可达数十年之久。必要时可行视丘手术，部分患者症状可获缓解。

      E、β-脂蛋白缺乏症(abetalipoproteinemia，ABL)也称棘红细胞β-脂蛋白缺乏症，1950年由Bassen- Kornzweig首先描述，故也称为Bassen-Kornzweig综合征，疾病基因定位在4q22～q24。病理表现脊髓后索、脊髓小脑束、周围神经脱髓鞘变性。本病系常染色体隐性遗传病，OMIM：200100。

　　男女发病率无明显差别。本病的五个基本特征是：β-脂蛋白缺乏，脂肪吸收不良，棘红细胞增多，共济失调和视网膜色素变性。病人首先出现脂肪性腹泻和腹胀，但到4～5岁腹泻常自行减轻。约在6岁左右逐步出现进行性共济失调，腱反射消失，病理征阳性和双下肢深感觉消失。亦可伴发肌肉萎缩、眼球震颤、眼睑下垂、眼外肌麻痹，手足徐动，法乐四联症3等征。少数患者有心脏扩大，心电图异常。实验室检查可发现血清中β-脂蛋白缺乏，血棘红细胞增多，血维生素E低，血胆固醇和三酰甘油低。周围神经活检可见脱髓鞘改变。分子遗传学研究发现微粒体三酰甘油转运蛋白(microsomal triglyceride transfer protein，MTP)基因突变引起了该疾病，可能与维生素E代谢异常有关。

　   本病尚无特效疗法，主要是尽量减少脂肪饮食，使用中链三酰甘油，大量补充维生素E可能有效。