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在加拿大，几乎每位成年的重度血友病患者都有一个或若干关节受到永久性损伤。在他们年少的时候，治疗手段还不发达。关节出血无法有效地控制。在今天的加拿大，许多血友病儿在成长过程中关节状态基本正常。通过在早期就开始的规律性凝血因子治疗来防止出血（预防法），已经为在成年期前避免产生严重关节疾病提供了更多的保障。
预防关节损伤比治疗已产生的关节损伤要容易的多。预防关节损伤的最佳方法就是防止关节内的出血。预防性凝血因子疗法可以达到这种目的（参看第四章“凝血因子疗法”和第五章“出血的处理”）。在出血发生之前就输注凝血因子。许多患重度血友病的儿童现在接受每周2 – 3次的规律性因子输注。中度血友病患可以在参与体育运动或其它可能对关节产生压力而导致出血的活动前接受凝血因子的治疗。
因此，防止关节损伤的第二个最佳方法是识别并立即治疗每一次新的关节出血。在关节完全恢复之前可能需要重复的治疗。幼儿通常不能判断关节是否有出血。但是，在出血的早期，你可以注意到孩子拒绝使用某侧手臂或下肢，或者在你移动某个肢体的时候哭闹不止。
结论
对待血友病关节疾病的最好方法是预防它的发生。预防的方法有：
l 采取预防性凝血因子疗法来防止出血
l 对每一次的关节出血都采取尽早和完全的治疗
l 尽早识别滑膜炎并积极治疗
在治愈血友病的方法到来之前，这是最好的选择。
血友病是由于遗传性凝血因子VIII（FVIII）和IX（FIX）基因缺陷，造成血浆FVIII和FIX含量不足或功能缺陷，引起的一组终生出血的凝血障碍性疾病，包括血友病A（FVIII缺乏）和血友病B（FIX缺乏），属X性联隐性遗传性疾病。
三．替代治疗：是目前最有效的治疗手段。主张尽早治疗，将凝血因子提高到止血水平，避免出血并发征，防止功能丧失。但目前全世界尚有80%患者没有任何替代治疗。血浆制品的产率仅5%-10%，随血源紧张将越来越匮乏与昂贵。
），血浆筛选的规范化（PCR），血制品的安全性大大提高，血源传播性疾病如肝炎，爱滋病发生率明显降低。¯，二步病毒灭活法-HAV¯，有机溶剂加表面活性剂方法-HCV¯
（一）人FVIII浓缩物：近15年随着病毒灭活技术的改进（干热法-HIV
中纯度：含FVIII 1-3U/mg，每1U/kg可使血浆FVIII水平提高2%，含VWF，也可用于VWD治疗。体内半寿期为8-12小时。副作用：病毒感染，抗FVIII抑制物产生。
高浓度：含FVIII 50-200U/mg，利用层析技术制备，不含VWF。
超高纯度：含FVIII 3000U/mg，利用离子交换层析或单克隆抗体技术制备，不含VWF，
主要用于FVIII抑制物(中高滴度, 10-30BU)的治疗。
（二）重组FVIII浓缩物（rFVIII）：通过基因克隆技术表达，1990年通过美国FDA批准，其生物活性，半寿期与血浆FVIII相似，安全，无病毒污染。但价格昂贵，也可产生抗体。目前在加拿大与爱尔兰几乎所有血友病患者，美国70%以上重型HA采用rFVIII治疗。主要用于重型血友病A和抑制物的治疗。
第一代rFVIII（全长FVIII）：利用人体白蛋白作为稳定剂。
第二代rFVIII（BDD）：利用蔗糖代替蛋白作为稳定剂，FVIII无B区，但仍保留其活性，生化特性基本同血浆制品。由于不含其他人类蛋白，无免疫活性，更安全，有效。使用BDD时，一期法FVIII：C测定低于正常50%，推荐二期法或发色底物法可得理想结果。
第三代rFVIII：利用鼠单抗，不含人和动物蛋白，尚处临床试验阶段。未来若干年内，转基因方法生产的人血浆制品的产量将大幅度提高，有望满足全世界血友病患者的需要。
（三）猪FVIII浓缩物：多数抑制物对猪FⅧ的亲和性比对人FⅧ亲和性差，不易与人FⅧ抗体发生交叉反应,，用于高反应型抑制物且严重出血患者的治疗。付作用：轻度发热，皮疹，血小板减少（5%-10%），多与剂量有关，偶尔有变态反应，未经病毒灭活。猪与人FⅧ有交叉免疫性，约30%产生抗猪FⅧ抗体，造成耐药。强调开始足量，迅速降低抗体，抗体滴度<5BU：50u/kg；5-30BU：75-100u/kg；>30U：100-150u/kg 。最近重组的猪FVIII进入一期临床试验：重组人-猪FⅧ混合物利用抗原性较弱的无B区的猪FVIII序列替代人FVIII A2，活化的肽-A3和C2序列，以降低免疫原性与抗原性，可望成为治疗抑制物的新制剂。
（四）FVIII旁路制剂-不依赖FVIII/FIX的止血的制剂
其作用原理是绕开内源性凝血途径，通过补充外源或共同凝血途径中所需的凝血因子同样可达到凝血终点。
（1）凝血酶原复合物(PCC)：含FII，FIX，FX和FVII，主要用于血友病B的治疗。PCC (无肝素)还被作为“旁路制剂”广泛用于产生FVIII抑制物患者出血的治疗，75-125U/kg/次，有效率50-60%。可引起血栓，长期制动如术后患者不主张用。1974年国际血栓与止血委员会建议每ml PCC中加入5-10U肝素以防止血栓。
（2）激活的凝血酶原复合物(APCC)：含一定量的“FⅧ抑制物旁路活性“（Factor eight inhibitor bypassing activity，FEIBA）的PCC（亦称抗抑制物凝血复合物），已有两种产品Autoplex”(Batex hyland) 50U/kg和FEIBA(Immuno)，50-75U/kg，q8-12h。用于产生抑制物的血友病A出血的治疗，有效率达40%-60%。副作用：血栓发生率为1%-2%，反复大量使用，肝脏病，抗凝血酶缺乏时易发生，如使用3-4次后无效，则不应再用。
（1） 重组激活的FVIIa (rVIIa)：一种新的“旁路制剂”，通过直接或与受损部位的组织
因子结合成复合物，与暴露在激活的血小板表面带负电荷的磷脂结合后，直接激活FXa；同时还可激活FIX成为FIXa，促进凝血酶形成，使纤维蛋白原转化为纤维蛋白，达到局部止血。这种酶促反应局限在细胞表面，可能降低了全身凝血活化和血栓并发症的危险。推荐剂量为90ug-120ugkg-1，静脉注射，q2-3h, 重复2-4次（rVIIa 半寿期仅2-3小时），直至止血。rVIIa治疗有抑制物的患者的自发性出血或预防大手术的严重出血有效率达80%-90%，还可用于无抑制物HA，HB患者及伴有FIX抑制物者，遗传性FVII缺乏者出血的治疗，一般剂量为35- 70u/kg/次，有效率达80%。rVIIa使用安全，一般无需实验室监测。注射局部可形成血栓性静脉炎，极少发生血栓与DIC，但已有心肌梗死的报道。禁忌：已知对rVIIa和鼠，牛蛋白过敏者。缺点：价格昂贵。
五．其它治疗：
（一）DDAVP (弥凝 Stimate)：是一种血管加压素的衍生物(1-精氨酸-8-血管加压素)，介导FVIII，VWF，纤溶酶原激活物从内皮细胞迅速释放到循环中，释放的VWF结合FVIII，使FVIII静脉注射后增高约2-3倍。重复用药至少应间隔24小时以上，因为储存需要再充实。最早用于20世纪70年代末，80年代HIV流行时在意大利被广泛应用，可避免应用生物制剂病毒感染，抗体产生。剂量：0.3-0.4ug/kg+30ml生理盐水， 15-30分钟输完，也可鼻饲。副作用：很轻且短暂，如注射中面色发红，心率加快，轻度头痛，鼻塞。水潴留很少见，
适应征：轻型血友病A，血友病携带者和1型VWD首选。中，重型HA和2型VWD无效。禁忌征：2B型和假性VWD，由于大的VWF多聚体的突然释放，与血小板亲合力增加而引起血小板聚集性增高，或血小板与大的多聚体的结合引起血小板减少。心绞痛，心衰，妊娠禁用。5岁以下儿童慎用。
[治疗方案及原则]
应根据抗体的滴度；患者的免疫反应类型；出血程度及FVIII浓度给予个体化治疗。
一．伴有抑制物HA的治疗原则：迅速止血+去除抗体.
（二）止血
1．低反应型（抗体滴度<5BU），无严重出血患者
（1）如FⅧ:C大于5%，可先用DDAVP 0.3- 0.4ug/kg/次。
（2） 如无效用大剂量FⅧ浓缩物40-100u/kg/d，q12h 或开始150u/kg/2-3次，随
后1000u/h持续静滴，一般足以中和循环中的抑制物, 达到止血目的。或采用rFⅧ，100U/kg，随后10U/（kg.h）持续静脉滴注或猪FⅧ0-100U/kg, 随后4U/(kg.h) 持续静脉滴注。
2．高反应型（抗体滴度>5BU-30 BU） 输注FⅧ后刺激抑制物的产生，治疗较困难。
（1）小的出血：立即给“旁路途经”药物如PCC/APCC 75u-100u/kg，qd或Bid。50%可达止血效果。应避免长期，反复使用，以免血栓形成。如无效，可血浆置换，静脉输注丙球（IVIG），利用蛋白A层析柱体外吸附抗体。
（2）严重的或威胁生命的出血：
提高血浆因子浓度：去除抗体+及/或大剂量FⅧ
大剂量FⅧ浓缩物70-140u/kg 或40u/kg/BU；或开始10000u，然后1000u/h维持。
猪FⅧ浓缩物50-100U/kg, 8-12h；或4U/(kg.h) 持续静脉滴注。（猪FVIII抗体滴度<5BU时方可用）。副作用：血小板减少，抗人，抗猪FVIII产生。
如抗体滴度仍高，血浆置换以暂时去除抗体，随后再输入大量FVIII 4U/(kg.h) 持续静脉滴注及新鲜冰冻血浆。
当人或猪的FVIII用量过大，血浆置换仍无效,有威胁生命的出血时，用“旁路制剂“PCC 50-100u/kg或APCC 50-70U/kg, q8-12h，止血效果达40-50%。仍无效，选用另一种“旁路制剂“重组FVIIa（rFVII）70-100ug/kg , q2-4h (短效), 静脉注射，70%-80%有效。
(三) 去除抗体：诱导免疫耐受
1．血浆置换 用于抗体滴度高伴严重出血，且输注FVIII后不足以止血者。每次置换4-6L血浆可使抗体下降60-90%。血浆置换后需再输入大量FVIII及新鲜冰冻血浆。
2．体外吸附 利用蛋白A层析柱选择性吸附IgG (除Ig3) 所有亚型的FC碎片，抗体可由数千降至数十BU，但不适合急性出血。
3．免疫疗法 单独用免疫抑制剂对HA伴抑制物效果差，对非HA 患者的自身免疫抗体效果好。
4．免疫耐受（ITI） Brackman最早（1977年）成功的将免疫耐受疗法用于FVIII抑制物的治疗，其机理为通过反复暴露于抗原使患者产生免疫耐受，抑制FVIII | 
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