郁宝铭、吴唯勤、邬宇飞

上海第二医科大学附属瑞金医院外科上海消化外科研究所(200025)‘

上海第二医科大学附属瑞金医院卢湾分院外科i200025)。

目的：本文旨在探索卡培他滨（希罗达)联合放疗在低位直肠癌新辅助治疗中可能发挥的作用。方法：对30例T3、T4期低位直肠癌病例随机分为二组进行手术前化、放疗。化疗药物选用卡培他滨。A组用2500mg／(m²/d)，分二次口服，服用14天停7天，直至手术；B组采用1250 mg(m²／d)，分二次口服，连续服用至手术；放疗二组相同，每周5天。每次200cGy．共4周20次，三野照射．总剂量40Gy，休息4-6周进行手术。结果：全部完成根治性切除术，24例(80%)保留了肛门；临床和病理证实CR 8例(26．67％)，PR 14例(46．67％)；有效率(RR)73．3％，A组为63．3％，B组83．33％。化放疗引起的副反应绝大部分属l~2级，发生最多的为手足综合征(23-33％)，A组发生率明显高于B组。结论：卡培他滨联合放疗用于新辅助治疗是合理、可行、安全而有效的．值得进一步临床推广。

关键词  低位直肠癌    卡培他滨    新辅助治疗

中图分类号：R735．3⁺7；730．53    文献识别码：A  文章编号：1007-9610（2003）03-0184-03

    复发与转移是癌肿手术后致死的二大主要原因，而低佗直肠癌切除术后复发的处理更是一个棘手问题。由于解剖条件的限制以及当前临床所见绝大部分病例属中晚期病变，彻底清扫癌肿常无法达到理想的效果．外科手术特别在采用直肠系膜全切除操作原则后，局部复发率虽有明显下降，但进一步分析发现．复发率与病变的早晚仍呈正相关。因而，如何防止和降低术后局部复发率仍是外科医师必须解决的问题：另一方面，低位直肠癌中晚期病变手术切除率、根切率以及保肛率均明显低于腹膜返折以上的中上段直肠癌。因此，提高低位直肠癌的切除率、根切率和保肛率，更是外科医师不容推卸的责任。本文探讨卡培他滨(Capecitabine，希罗达)联合放疗作为新辅助治疗在低位直肠癌病例中对手术切除率、根切率以及保肛手术成功率等方面的影响。

材料与方法

    2001年5月至2002年12月．我们随机对经直肠指检、腔内B超和盆腔CT扫描等检查判断为T3、T4期的30例低位直肠癌病人按2：1的比例随机分为两组，进行术前新辅助治疗，其中男17例，女13例，年龄38-75岁，肿瘤均在距肛缘≤7cm范围内，全部病例均先经病理切片明确诊断后再入(见表1)。A组11例，病人每天服卡培他滨2500mg／(m²／d)，分2次口服，服2周停1周，服至手术共10周；B组19例。病人每天服卡培他滨1250 mg／(m²／d)，分2次口服．连续服用，中间不间断，一直服至手术，共lO周。

    两组病人均在服药的同时给予40Gy 3个照射野，每周5次，每次200 cGy，共20次的直线加速器盆腔照射。放射结束后休息4～6周，进行手术。两组的区别仅在于卡培他滨的剂量与用法不同，A组为大剂量间歇应用，B组为小剂量连续服用，放射剂量和方法两组并无不同，服用后各组疗效按WHO标准进行评定。最终结果采用SAS软件计算。

表1  两组病人的临床资料

结  果

    全部病例在完成化放疗后均施行了手术，全部为根治性切除。3例肿瘤临床上完全消失，术前复查时未发现肿瘤残留可疑的痕迹，并经定期随访严密观察至今已逾一年．未再出现病变，目前尚在随访观察中，故未予手术；5例因临床检查不能排除是否有残留，施行了根治性切除术，包括腹会阴切除术，结果在病理检查中仅见组织化放疗反应，未见癌细胞，因此该8例均达到组织学上的CR，占26．67％。肿瘤缩小>50％者(PR)占14例(46．66％)，8例肿瘤变化不大(ST 26．67％)。本组病人在治疗期间均未出现病情进展、恶化或发生远处转移。因此，全组化放疗的有效率为73．33％，两组的疗效情况详见表2。

    另外。值得提出的是，本组30例中5例在外院手术时发现肿瘤外侵。与骶骨有固定分离困难，逐予以作近端结肠造口，病人不愿接受”无法切除”这一结论．出院后冉来就诊．经新辅助治疗后终于顺利切除了原发肿瘤，且无肉眼和显微镜下残留，达到根治性切除要求。另6例原判断无法保留肛门者经新辅助治疗后顺利保留了肛门．残端和剥离面均无肿瘤，同样达到根治性切除要求。因此，全组共有24例保留了肛门，行直肠低位前切除(LAR)，保肛率达80％，其中A组8例(72．72％1，B组16例(84．21％)。术后病理检查结果按TNM分期，其中T0期8例(无瘤)，T2N0期5例(相当Dukes A2]，T3N0期9例(相当Dukes B期)，T2～3 Nl期8例(相当Dukes C期)，两组病理情况详见表3。3例行腹会阴切除术(AP)。

表2  二组治疗效果

表3  两组病人术后病理分期

    术前化放疗引起的副反应总体而言并不严重，本组病人中发生腹泻3例，口炎2例，恶心2例，呕吐2例．白细胞减少2例，这些副反应均在1—2级，发生最多的反应是手足综合征，共7例。发生率为23．33％，其中2例为3级，两组发生情况，鉴于A组病例较B组少，故相对副反应发生率较高，尤以腹泻和手足综合征的差异两组较为显著(见图1)。

讨  论

    放射治疗作为外科手术的辅助治疗，无论用于术后或术前．对降低术后局部复发均具有相同和肯定的作用。以往大多研究采用术后放疗．因为手术切除原发肿瘤后，肿瘤负荷减小，术中对残留部分作出标记，术后照射目标更精确，但手术破坏了正常的组织血供，使肿瘤残留处血供减少，血氧降低，以致对射线的敏感性明显降低。手术后小肠堕入盆腔，放射对小肠的损害增加，易产生粘连、梗阻甚至会阴小肠漏，术后放疗并不改变手术切除率、根切率和术式选用。对提高保肛率无作用，对行保肛手术则有增加术后发生放射性直肠炎和吻合口狭窄之弊：再者．术后放疗虽能降低术后局部复发率．但对提高生存期并无作用。近年发现术前放疗，手术再加上化疗不但可降低局郎复发率。尚可提高5年生存率，因而逐渐倾向术前放疗，但术前放疗有两种方案，一种是短期(7d)给予小剂量(25Gy)，休息一周即行手术，这种方法缺点是术后并发症发生率高，不提高手术切除率和根切率，也不影响术式选改，无助于提高保肛率；另一种是应用中等剂量(50Gy)，约需5周，然后休息4～6周再行手术．这种方法的优点是放疗使肿瘤缩小、降期(down-staging)，从而可提高切除率、根切率和保肛成功率，但缺点是手术需推迟2个半月至3个月进行。因而有增加发生远处转移的可能。据此最近不少学者采用术前化疗和放疗的同时，以防止远处转移的发生和提高放射敏感性。5-FU是一种放射增敏剂，与放射同时应用可以增强放疗的作用。

    卡培他滨(希罗达)是新一代5-FU前体药物，是一种可以口服的氟嘧啶类化合物．口服后在体内胸苷磷酸化酶(TP)的作用下转化成5-FU，该酶在肿瘤细胞内具有较高浓度，正常细胞内则含量极少，放射可上调肿瘤细胞内TP的活性．从而增强5-FU的作用；另一方面5-FU又可增强放疗的作用，因而理论上用卡培他滨和放射治疗联合。作为新辅助治疗具有很大的优越性。从本组30例的治疗结果看疗效堪称满意。全组8例(26．67％)肿瘤消失，有效率为73．3％(22／30例)，完成保肛手术24例。占80％。而与放疗联合应用引起的副反应较轻微。病人的依顺性较好。充分表明了卡培他滨与放疗联合用于低位直肠癌的新辅助治疗，对病变降期、提高肿瘤的手术切除率、根切率和保肛成功率具有显著疗效。在卡培他滨的具体应用上，从本组结果而言，我们更倾向应用小剂量1250mg/(m²·d)持续给药不间断的方法。因为无论从有效率(78．95％比63.33％)或副反应的发生率以及其严重性来看(8／19比10／11)小剂量持续给药组均优于大剂量间歇给药组．至少表明持续小剂量并不影响疗效，但副反应则可减轻。

    总之，上述临床资料已可说明卡培他滨与放疗联合作用于低位直肠癌的新辅助治疗是合理、可行、安全和有效的，值得进一步推广使用，至于其对局部复发率和长期生存率的效用。将留待累积更多病例和长期随访观察来予以阐明。

    参考文献：略