2.2　神经干细胞综合移植治疗脊髓损伤　Cai等在探讨lentivirus介导基因工程的人胚神经干细胞的作用时,发现含有转基因人胚神经干细胞的培养液能诱导鼠背根神经节轴突的迅速增长,所有基因工程的人神经干细胞能表达高水平的GFP和NT-3,此项研究表明lentivirus介导基因工程的人胚神经干细胞不但能促进轴突的再生,同时能成功的表达多种基因。Kegami等发现单纯的神经干细胞移植虽然可以促成脊髓损伤的修复,但在某些情况下,移植的神经干细胞容易黏附在某些活体空腔壁上,较难移行和融合到宿主组织,软骨素黏蛋白(CSPG)作为神经胶质疤痕的构成物能在脊髓损伤后强烈表达,是活体内神经干细胞移植的抑制剂,因此运用软骨素酶亲和-生物素复合物(C-ABC)联合神经干细胞移植治疗脊髓损伤,并比较基因介导组与单独移植组的区别,发现C-ABC能稀释CSPG对移植细胞迁移的抑制作用,促进移植细胞与宿主的融合,促进阳性蛋白43纤维数目的增多和生长,这表明CABC介导的移植组通过减少胶质瘢痕抑制作用以促进神经干细胞在体内的迁移和宿主融合性。

　　Castellanos等认为轴突虽然在合适的酶作用下有能力再生,但如果缺乏合适纤维生长靶位就会限制脊髓环路的修复。因此,为解决这一问题,首先将TRK-C基因和NT-3因子修饰的神经前体细胞移植到完整的大鼠脊髓内,观察他们的存活与分化,发现两种处理因素联用能促进神经干细胞的存活,减少向星形胶质细胞的分化,并能填补脊髓空洞、促进B-微管蛋白纤维在移植细胞周围的增生。郭加松等在NT-3修饰SCs与神经干细胞联合移植治疗脊髓全横断损伤的研究中,发现SCS经NT-3基因修饰后,过量分泌的NT-3不仅能防止脊髓损伤后神经元的萎缩,促进脊髓损伤结构与功能修复的效果更好,促进受损伤的上行和下行轴突再生。当二者联合移植时有相互促进作用。

　　李巍等在脊髓损伤大鼠的研究中发现采用BDNF修饰神经干细胞移植后,BDNF基因修饰的神经干细胞能在脊髓损伤移植处存活,强烈表达BDNF。李成仁等在肾母细胞瘤过度表达基因(NOV)修饰神经干细胞移植对损伤大鼠脊髓功能的研究中,发现NOV修饰的神经干细胞和分化出来的子代细胞能恒定表达NOV蛋白,而分化出来的不成熟星形胶质细胞可引导神经元的迁移和轴突的生长。周健洪等对于骨形成蛋白4(BMP4)对脊髓损伤后大鼠功能和神经干细胞的影响研究表明:BMP4可减轻神经损伤症状和对脊髓损伤后神经干细胞有促进增殖作用。Teng等研究表明植入了神经干细胞专门的聚合体支架能使大鼠的共济运动及后肢承重功能得到明显的改善。程映华等用壳聚糖及神经干细胞复合物桥接成年SD大鼠完全性脊髓损伤,可使损伤脊髓恢复解剖上的连续性,植入的复合材料与宿主脊髓达到良好的整合,再生的轴突穿过宿主移植物界面。复合材料在移植后脊髓断端发挥桥梁作用,使再生的神经轴突能跨越损伤区。李晓滨等在督脉电针与神经干细胞联合应用促进全横断脊髓损伤研究,这一机制可能为督脉电针促进受损伤的脊髓组织细胞代谢过程,引起细胞膜的腺苷酸环化酶活性增高,使ATP生成CAMP增加,从而激活神经元和神经胶质细胞内蛋白激酶A的级联反应,启动神经生长因子和细胞营养因子等蛋白质的合成和分泌过程,从而促进脊髓内神经干细胞的存活和分化,以及促进受损神经元的存活及其轴突再生。

　　3　结　语

　　神经干细胞移植在实验研究中已取得了较显著的进展,但毕竟动物的解剖、病理生理与人存在差异较大,因此神经干细胞移植入人体后,仍存在着较多的问题。①干细胞的培养和纯化问题,来源涉及伦理问题,尤其是异体胚胎干细胞的采取,如何保证培养的细胞在人体内一定分化为神经干细胞而不是其他类型的组织细胞;②移植的时机,虽然已有动物实验研究证明在脊髓损伤后1周~2周移植治疗效果较好,但由于动物与人存在差异,临床移植的最佳时机,仍没有确切的答案;③病例的遴选是否有特定的范围,存在着有效和无效的病例,这种情况产生的原因是什么?④尚有不为人知的副反应,如躯体不适、免疫排异反应、能否发生突变产生肿瘤;⑤在移植入人体后,采取何种指标显示其存活、分化。这一切都需要进一步的临床研究,相信这些问题随着研究的深入,都会得到不同程度的解决。

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