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复杂区域疼痛综合征CRPS-综述
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复杂区域疼痛综合征
张挺杰，傅霜，于翠萍，倪家骧，首都医科大学宣武医院疼痛诊疗中心，北京市 100053
通讯作者：张挺杰，男，1969年生，山西省夏县人，汉族，2004年上海第二医科大学博士毕业，副主任医师，主要从事体外循环脑损伤及脑保护研究和神经痛的基础研究。
现工作于北京大学人民医院疼痛科。
Complex regional pain syndrome
Zhang ting-jie, Fu shuang, Yu cui-ping, Ni jia-xiang, Center of Pain Diagnosis and Treatment, Xuanwu Hospital, Capital University of Medical sciences , Beijing 100053, China
Zhang Ting-jie, male, Han Nationality, Born in 1969 in xiaxian country, Shanxi Province, China. Graduated from Shanghai Second Medicine University in 2004, Doctor. Attending physician. Research direction: Cardiopulmonary bypass-related brain injury and brain protection, and basic research of neuralgia. zhangtingjiexx@sohu.com
ABSTRACT
BACKGROUND: Complex regional pain syndrome (CRPS) is a challenging neuropathic pain state, and its pathophysiological mechanisms are unclear and its treatment is difficult. Multiple factors play a role in the generation and maintenance of CRPS. The primary goals of management are: 1) comprehensive diagnostic evaluation, 2) prompt and aggressive treatment interventions, 3) assessment and reassessment of the patient’s clinical and psychological status, 4) maximal amount of pain relief and functional improvement.
OBJECTIVE: To summarize and analyses the mechanism, classification and treatment of CRPS in order to further the study of its nature.
DATE SOURCES: The relevant articles to CRPS between January 1980 and June 2005 were searched for in Medline by using the key words “Complex regional pain syndrome, reflex sympathetic dystrophy (RSD) and casualgia”in English.
STUDY SELECTION: Over 160 articles were selected firstly. Inclusion criteria: CRPS-related definition, classification, mechanism and treatment. Exclusion criteria: repetitive studies.
DATE EXTRACTION: There were 54 literatures in accordance with the criteria, and 30 were selected for analysis.
DATE SYNTHESIS: CRPS is one of pain diseases without clear mechanisms and effective treatments. Multiple factors play a role in the generation and maintenance of CRPS. It can be classified into two types: CRPS Ⅰand CRPS II based on the relation to sympathetic nervous system function and definable nerve lesion. The characteristics of its clinical presentation include excruciating pain and hyperaesthesia, autonomic nerve disorders, motor dysfunction and dystrophy ect. Rehabilitation, Pain management and Psychological therapy are the mainstay of CRPS treatments.
CONCLUSION: CRPS has a complex etiology, and is very difficult to treat. Large numbers of clinical and experimental studies are need to explore its mechanism, effective prophylactic and therapeutic methods.
摘要
目的：总结并分析复杂区域疼痛综合征发生机制、分类和治疗方法，促进对此疾病的进一步研究。
资料来源：应用计算机检索Medline 1980-01/2005-06关于复杂区域疼痛综合征的文章。检索词“complex regional pain syndrome, reflex sympathetic dystrophy (RSD)，casualgia等”并限定文章的语种类为英文。
资料选择：对检索到的160多篇资料进行初审，纳入标准：关于复杂区域疼痛综合征的概念、分类、发病机制和治疗方法。排除标准：排除重复性研究。
资料提炼：共收集到关于复杂区域疼痛综合征的文献54篇。其中研究内容相似的，以近10年内发表的文章优先。对符合标准的30篇文献进行分析。
资料综合：复杂区域疼痛综合征是机制不清楚的难治性神经病理性疼痛疾病之一，目前认为其产生和维持是多种因素共同作用的结果。根据与交感神经的关系和有无明确的神经损伤分为Ⅰ型和Ⅱ型。临床表现以患肢疼痛和痛觉超敏、自主神经功能紊乱、运动功能和营养异常等为特征。康复、疼痛治疗和心理治疗是复杂区域疼痛综合征的重要治疗手段。
结论：复杂区域疼痛综合征病因十分复杂、治疗极其困难，需要大量的临床和实验研究来探索其发病机制，寻求有效的预防和治疗方法。
主题词：复合性局部疼痛综合征；感觉异常；温度觉；综述文献
0 引言
复杂区域疼痛综合征是难治性神经病理性疼痛疾病之一，其发生机制仍不清楚。目前认为，复杂区域疼痛综合征的产生和维持是多种因素共同作用的结果。本文从复杂区域疼痛综合征的定义、分类、流行病学、临床表现、病理生理和治疗等方面进行综述。
1定义
复杂区域疼痛综合征过去被认为是自主功能紊乱综合征，名词有反射性交感神经失调、灼痛、创伤后疼痛综合征、营养失调、神经血管反射失调、创伤后遗神经痛、交感神经痛、肩－手综合征等。1994年国际疼痛学会采用 “复杂区域疼痛综合征”来描述与泌汗分泌和血管收缩改变相关的慢性区域性疼痛不适[1]。复杂区域疼痛综合征定义为“一种继发于创伤等伤害性事件后疼痛综合征，包括区域性疼痛，感觉改变（如痛觉超敏），温度异常，泌汗分泌异常，皮肤颜色改变和水肿。”
2分类和诊断标准
复杂区域疼痛综合征有两种类型：复杂区域疼痛综合征Ⅰ与反射性交感神经失调相符而无确切的神经损伤；复杂区域疼痛综合征Ⅱ涉及明确的神经损伤，与早期术语灼痛相关。1994年国际疼痛学会制定了复杂区域疼痛综合征的诊断标准[1]。复杂区域疼痛综合征Ⅰ（反射性交感神经营养不良）：①具有初始的伤害性时间或引起活动受限的原因。②持续性疼痛、感觉异常或痛觉过敏，与任何刺激不成比例。③疼痛区域出现水肿、皮肤血流改变，或泌汗分泌异常。④排除引起同等程度疼痛和功能障碍的其他情况。诊断必须符合2～4条标准。复杂区域疼痛综合征Ⅱ（灼痛）：①神经损伤后出现持续性疼痛、感觉异常或痛觉过敏，但不一定局限于受损神经的分布区。②疼痛区域出现水肿、皮肤血流改变，或泌汗分泌异常。③排除引起同等程度疼痛和功能障碍的其他情况。诊断必须符合所有标准。Bruehl等[2]修改后的国际疼痛学会标准将有利于提高复杂区域疼痛综合征诊断的有效性。具有初始的伤害性时间或引起活动受限的原因；具有以下4项每1项中至少1个症状：①感觉：触觉过敏。②血管运动：温度不对称，和/或皮肤颜色改变，和/或皮肤颜色不对称。③泌汗分泌/水肿：水肿，和/或发汗改变，和/或发汗不对称。④运动/营养：运动幅度降低，和/或运动动能障碍（肌无力、颤抖、肌张力异常），和/或营养改变（毛发、指甲、皮肤）。具有以下2项或2项以上中至少1个体征：①感觉：痛觉过敏（针刺），和/或触觉过敏（轻触）。②血管运动：温度不对称，和/或皮肤颜色改变，和/或皮肤颜色不对称。③泌汗分泌/水肿：水肿，和/或发汗改变，和/或发汗不对称。④运动/营养：运动幅度降低，和/或运动动能障碍（肌无力、颤抖、肌张力异常），和/或营养改变（毛发、指甲、皮肤）。
临床试验揭示了交感神经系统与复杂区域疼痛综合征的维持有关。Roberts[3]用“交感维持性疼痛”来描述这一疼痛特征，即阻断交感神经传出系统疼痛缓解。而“交感无关性疼痛”为疼痛对交感阻滞无反应[4]。另外，对于交感神经阻滞后疼痛反而加重的称为“ABC综合征（Angry Backfiring C-nociceptor syndrome）”。
3流行病学
复杂区域疼痛综合征平均发病年龄36～46岁，以女性居多（60％～81％）。上肢的发生率为44％～61％，下肢为39％～51％。引起复杂区域疼痛综合征的病因[5]：骨折占16％～46％，韧带拉伤或扭伤占10％～29％，手术后占3％～24％, 挫伤和挤压伤占8％～18％, 病因不清占2％～17％。儿童和青少年复杂区域疼痛综合征发病率很低，且特征与成人不同[6]：受累肢体成人上肢＞下肢，儿童和青少年下肢>上肢（6﹕1）；性别成人女性多见（2.4﹕1），儿童和青少年男性为主（7﹕1）；预后成人长期残废较常见，儿童和青少年绝大多数康复良好。
4临床表现
4.1感觉系统症状和体征 主要表现为难以忍受的疼痛和痛觉过敏。大多数患者疼痛为烧灼样，钻心样，针刺样或发射性并定位于深部组织。痛觉过敏常由机械刺激、关节活动和暴露于冷环境诱发，异常疼痛由非伤害性触觉刺激诱发。感觉缺失较常见。Rommel等[7]观察到有33％患者患肢对低温和针刺感觉降低。Thimmineur等[8]发现患有上肢复杂区域疼痛综合征患者中，49％存在三叉神经的感觉迟钝。
4.2自主系统症状和体征 主要表现血管运动或泌汗功能改变。多数患者出现患肢水肿，可由负重、疼痛刺激、温度改变和流体静水压所加重。患肢与对侧正常肢体的温差超过1 ℃。59%的患者都有发汗障碍，其中94％发汗增加。患侧皮肤区域颜色可为蓝色、紫色或苍白。
4.3运动系统和营养障碍症状和体征 运动功能障碍包括虚弱、活动度降低、震颤、肌张力异常和肌震挛。肌力常常降低。Zyluk[9]观察到78％的患者握力明显降低 。在疾病初期表现为关节渗出，晚期为挛缩和纤维化。24%~60％的患者有震颤。患者也可出现肌张力异常和肌震挛。营养障碍常表现为患肢指甲和毛发的异常减少或增多、过度角化和皮肤菲薄。
4.4肌筋膜功能失调 大多数病例（56%~60％）存在肌筋膜功能失调，尤其是上肢受累时，且与病程相关。
5病理生理学
复杂区域疼痛综合征的病理生理学机制至今还不完全明确。现在认为其发生和维持与多种机制有关，包括神经源性炎症、免疫学机制、交感神经和中枢神经系统可塑性的改变[10]。
Birklein等[11]发现复杂区域疼痛综合征患者降钙素基因相关肽水平升高，认为神经源性炎症是急性复杂区域疼痛综合征导致水肿、血管舒张和发汗增加的病理性机制。免疫学机制（如人类白细胞抗原、P物质、细胞素、白细胞介素等表达的改变）可能也发挥一定的作用。Mailis 等[12]检测治疗效果不佳患者15例的I 型和II 型人类白细胞抗原表达，发现80％患者两种人类白细胞抗原抗原水平升高。van der Laan等[13]对1006例患者回顾性分析证实，免疫调节因素（即感染、水肿）与严重并发症有关。
大量证据支持“交感神经系统在复杂区域疼痛综合征发病机制中发挥作用”这一假说。已经证实，复杂区域疼痛综合征时肾上腺素受体发生上调和超敏以及交感神经传出神经和感觉传入神经之间出现了功能偶合。I 型患者存在交感神经功能的显著损害，其特征为交感输出减少和靶组织肾上腺素反应性增高[14]。复杂区域疼痛综合征患者痛觉过敏皮肤部位的I型肾上腺素受体密度显著增加[15]。
另外有资料支持中枢机制在复杂区域疼痛综合征中的作用。Rommel 等[7]对24例I 型患者进行前瞻性研究证实：中枢处理过程的改变可能导致复杂区域疼痛综合征患者的运动或感觉损害。Maihofner等[16]评估复杂区域疼痛综合征患者主要体感皮质可能的皮质重组，发现患手皮质代表区面积显著缩小，皮质重组与机械性痛觉过敏的总和相关。Schwenkreis等[17]对I 型复杂区域疼痛综合征患者运动皮质兴奋性改变进行评估，发现运动皮质出现双侧去抑制。
6评估标准
6.1疼痛评估 疼痛评估是至关重要的。大多数临床研究把单次视觉模拟评分作为主要的疼痛评定标准。Jensen 等[18]证实，在慢性患者中单次疼痛强度分级可靠性较差，而在4d内每天评测3次显示出良好的内在连贯性和有效性。Dworkin等[19]建议患者可以按时自评平均疼痛级别。Forouzanfar 等[20]比较了复杂区域疼痛综合征患者单次和多次疼痛分级，证实二者具有良好的相关性和一致性；但 “回忆平均”疼痛能够反映疼痛强度的更大变化。
6.2皮肤温度评估 Schurman 等[21]用红外线热能相机测量比较患侧手指与对侧相应手指的皮肤温度发现，仅在42％的复杂区域疼痛综合征I型患者中观察到了患侧与健侧有系统温差（>1℃）。他们认为，在热平衡环境中，复杂区域疼痛综合征 I型患者中可能存在系统温差。但这由于缺乏特异性而不能作为诊断依据。
6.3运动评估 主动活动度分为四类（正常，损伤，严重损伤，废用）。肌电图和神经传导也被用来测试运动功能。
6.4自主功能评估 自主功能可通过水肿分级（5分量表：无水肿、局部水肿、局部严重水肿、全身水肿、全身严重水肿）、皮肤温度和颜色变化以及排汗情况来评价。泌汗功能可通过发汗试验来评估。定量的泌汗轴突反射试验是通过乙酰胆碱诱发出汗来评估局部的自主功能，而温度调节发汗试验是定性评估由体温升高引起的局部发汗功能。
7治疗
由于复杂区域疼痛综合征的疼痛机制还不清楚，治疗十分困难。多科医师（如心理医师、内科医师、肿瘤科医师、神经科医师和疼痛药物顾问）之间的密切合作有助于提高疗效。指导原则以3个主导部分为中心：康复、疼痛治疗、心理治疗。
7.1康复/理疗 康复是复杂区域疼痛综合征治疗的基石。理疗、疼痛治疗和心理治疗将有利于康复的进程。①充分镇痛、鼓励和教育患者对疾病过程的认识。②增加患者柔韧性：先从轻微的主动运动范围开始，需要拉伸、加强和姿势校正，必要时需扳机点注射、电刺激和肌松剂。控制浮肿需要抬高患处、逆行按摩和使用Jobst加压泵。③功能锻炼：包括负重、摩擦技能、等长加强、有氧锻炼和体位正常化。
7.2心理治疗 最近国际疼痛学会指出，疼痛持续时间大于2个月的复杂区域疼痛综合征患者应当接受心理评估，以确定和治疗心理失调如焦虑、抑郁或人格改变。心理咨询、行为矫正、生物反馈、放松疗法、集体疗法和自我催眠可提高患者的能动性和处理事情的能力[22]。
7.3疼痛治疗
7.3.1药物治疗 研究证明，皮质类固醇治疗对复杂区域疼痛综合征早期有效[23, 24]。复杂区域疼痛综合征早期皮下注射或经鼻喷洒降钙素是有益的[25]。有报道称α1拮抗剂区域阻滞对交感维持性疼痛患者有效[26]。
7.3.2微创技术 干扰交感神经系统和肾上腺素能受体功能如交感神经阻滞、静脉区域阻滞和躯体神经阻滞被提倡作为治疗交感维持性疼痛的复杂区域疼痛综合征患者。神经阻滞主要是缓解疼痛以利于理疗和功能的恢复。一项回顾性研究表明：对曾患有复杂区域疼痛综合征的患者预防性的行星状神经节阻滞术，可使患肢再次手术后复杂区域疼痛综合征的患病率72％降至10％。
7.3.3有创技术 如果患者康复效果或疼痛缓解不理想，则需进一步有创治疗。如患者对交感神经阻滞有一定反应，则需硬膜外置管提供长期的躯体或交感神经阻滞。有报道称硬膜外使用可乐定、氯胺酮对复杂区域疼痛综合征患者有效。①鞘内用药：研究表明，对肌张力显著异常、对神经刺激无反应、长期患病或需姑息治疗的患者选择鞘内用药可显著缓解疼痛和促进康复[27, 28]。②神经刺激：是治疗复杂区域疼痛综合征最后的选择。复杂区域疼痛综合征 I型可刺激双侧脊神经，复杂区域疼痛综合征 II型可刺激外周神经，可产生长期的疼痛缓解和生活质量的提高[20, 29]。③交感神经切除术：常规复杂区域疼痛综合征治疗方法无效的复杂区域疼痛综合征患者可考虑手术或实验性治疗。对交感维持性疼痛患者应先考虑射频和神经毁损手术。
7.3.4实验性治疗 刺激大脑深部和运动皮质可考虑作为一种实验性治疗。大脑刺激包括刺激下丘脑感觉神经核和/或室周灰质或导水管周围灰质。文献表明，在经过深部脑刺激治疗的顽固性神经痛患者中，30％～40％患者的疼痛控制良好。最近大脑刺激技术在治疗神经病性疼痛方面取得了可喜的进展。Nguyen等[30]报道了一组病例，75％中枢痛和75％神经性面痛患者通过慢性刺激运动皮质治疗疼痛显著缓解。硬膜外刺激运动皮质治疗中枢痛与深部脑刺激相比具有更安全、更简单和创伤更小的优点。
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