新型抗胆碱能药物在慢性阻塞性肺疾病中的应用
——2005年欧洲呼吸学会年会研究报告综述
北京协和医院呼吸内科     蔡柏蔷
 

    抗胆碱类药物(如阿托品)应用于呼吸系统疾病的治疗已有悠久的历史。17世纪有人用曼陀罗叶治疗手足多汗症3。1802年,这种治疗方法传入欧洲。1859年,有人报道向迷走神经注射阿托品能有效地治疗严重支气管痉挛。然而,天然抗胆碱药物有许多副作用,难以被患者接受。随着药物研究的发展,尤其是异丙托溴铵季铵结构类药物的发现,抗胆碱类药物成为了安全有效的疣子8剂。新型选择性胆碱能受体拮抗剂-噻托溴铵(Tiotropium bromide,商品名:思力华,Spiriva)的扩张支气管作用更为明显增加,已经在慢性阻塞性肺疾病(COPD)治疗中占据重要地位。2005年欧洲呼吸学会年会上,各国呼吸病学者对新型选择性胆碱能受体拮抗剂-噻托溴铵在COPD中的治疗进展作了深刻的阐述,现简要综述如下。

    肺脏中胆碱能受体分布及其功能

     抗胆碱药物与体内内源性胆碱竞争拮抗结合胆碱能受体发挥疗效,目前共确定了5种胆碱能受体亚型即M1、M2、M3、M4和M5,其中3种存在于人类肺脏,即M1、M2和M3受体,而M4见于兔肺脏,尚未在人肺脏中发现。

     M1受体存在于肺脏副交感神经节、大部分气道黏膜下腺体和肺泡壁,主要功能是在副交感神经节促进胆碱能神经递质通过,并增强支气管收缩。M2受体在人类肺脏中数量较少,但是作用不可忽视。它主要存在于乙酰胆碱(Ach)节后神经,其次为呼吸道平滑肌和交感神经,在节后神经的主要功能是自身反馈作用,减少Ach的进一步释放。M3受体广泛分布于肺脏中,所有呼吸道平滑肌中均存在,是气道收缩的主要因素;另外大量M3受体分布于黏膜下腺体调节黏液糖蛋白的分泌,肺血管的舒张作用也是通过内皮细胞上的M3受体释放一氧化氮引起的。目前研究还发现受体各亚型对Ach的亲和力随着年龄的增长而不断发生相应的改变,但是顺序固定:M3>M1>M2。

    选择性抗胆碱能药物的药理作用

     选择性抗胆碱能药物能够选择性结合M1和M3受体,其药物疗效明显优于非选择性抗胆碱能药物。研究已经证实,噻托溴铵正是这种新型、强力和长效的选择性M1、M3胆碱能受体拮抗剂。噻托溴铵能有效拮抗支气管收缩,且作用时间长。噻托溴铵半衰期长,可以每日仅应用1次,因此,可以比异丙托溴铵的每天3至4次用药更方便,也能产生更为持久的支气管舒张作用。此外,对胆碱能受体的拮抗效应的延长,可改善夜间支气管收缩症状。因此,噻托溴铵成为较好的抗胆碱药物。噻托溴铵具有同异丙托溴铵相同的季铵结构,所以不容易被胃肠道吸收,全身副作用小。实验证明噻托溴铵和异丙托溴铵同M1、M2和M3受体的亲和力大致相等,但是噻托溴铵同M1和M3解离时间明显大于异丙托溴铵,同M2受体解离时间二者大致相等,所以经药代动力学研究证明,噻托溴铵对M1、M3的选择性优于M2受体。

     随着抗Ach药物的深入研究,发现这类药物不仅可以舒张气道平滑肌,而且具有一定的抗炎作用。Ach作为一种神经递质,刺激肺泡巨噬细胞释放炎症细胞趋化活性物质,从而使炎症细胞聚集呼吸道具有重要意义。Ach只有与M3受体结合才可以引起炎症激活反应,而与M1和M2受体结合并不发生炎症反应。Ach刺激人气道上皮细胞后可以引起羟基花生四烯酸释放,加重气道炎症反应。

    选择性抗胆碱能药物在COPD中的应用机制

     目前很多研究证明COPD急性加重期吸入β2受体激动剂或者胆碱能受体拮抗剂疗效是等同的,均优于其他各种疣子8剂,包括茶碱类和拟交感神经类药物,如果同时应用β2受体激动剂或者胆碱能受体拮抗剂其疗效叠加,大大减少患者急性发作期的时间,并且显著提高患者FEV1水平。虽然β2受体激动剂和胆碱能受体拮抗剂治疗疗效大致相等,但是因为吸入型胆碱能受体拮抗剂的毒副作用小,所以COPD急性加重期患者应该首先选择胆碱能受体拮抗剂,必要时加用β2受体激动剂。

     新型选择性胆碱能受体拮抗剂噻托溴铵,因为与胆碱能受体M3结合时间显著大于与M2受体结合时间,具有选择性拮抗M3受体功能,所以它比以往各种同类药物包括异丙托溴铵疗效显著并且作用时间延长。研究表明,治疗COPD患者时,噻托溴铵同安慰剂和异丙托溴铵相比,显著提高患者生存质量,比如减轻呼吸困难症状、减少急性加重期住院次数和住院天数等。研究还发现胆碱能受体拮抗剂减少患者住院时间不仅仅是因为扩张支气管作用,而且还存在抗感染因素。尤其值得强调的是噻托溴铵长期用药后并未发生减敏现象,使COPD患者的维持治疗得以有效进行。

     睡眠对呼吸的影响在正常人不会产生明显副作用,但对有基础肺疾病尤其是COPD患者有较大影响。COPD患者合并发生睡眠呼吸暂停综合征约占10%~15%,远远高于正常人群发病率,特别是在快速眼动期,低氧和二氧化碳潴留进一步加重,这可能与肺心病和夜间猝死的发生有一定相关性。导致这种情况的因素很多,如呼吸中枢反应性降低、气道收缩性加重、化学感受器敏感性下降和通气血流比例失调等,其中部分原因可能是胆碱能神经系统夜间兴奋性增高引起。研究表明异丙托溴铵可以明显提高COPD患者睡眠质量和动脉血氧分压,尤其是快速眼动期动脉氧分压,由此相应减少心律失常的发生。新一代的长效抗胆碱能药物吸入疗法,如噻托溴铵可显著改善患者的夜间低氧血症和睡眠质量。而且,胆碱能受体拮抗剂血脑屏障通透性低,所以不易激动睡眠中枢。目前新型选择性胆碱能受体拮抗剂的出现,因其效力强、作用时间长,会更好地提高COPD患者生活质量。

    新型选择性胆碱能受体拮抗剂-噻托溴铵的临床研究

     1. 噻托溴铵显著改善临床症状:Thorax发表的2项6个月研究的汇总数据显示,应用噻托溴铵和沙美特罗治疗组比安慰剂治疗组,显著改善COPD患者的临床症状(43.1%和41.2%对29.8%)。在12个月的研究期间内,根据Transitional Dyspnea Index(TDI)总评分测定的结果,噻托溴铵可以显著改善气短症状。

     2. 噻托溴铵提高COPD患者的运动耐力:在一项随机、安慰剂对照研究中,接受噻托溴铵治疗的患者显示,与安慰剂相比,运动耐力提高21%,患者还表现为主要肺功能指标的改善。除了活动能力提高和延长外,使用噻托溴铵的患者还表现为运动期间和日常生活中呼吸困难减轻。

     3. 噻托溴铵提高生活质量:噻托溴铵与安慰剂相比,可以显著改善评测的与健康相关的生活质量指标。通常,St George呼吸问卷(SGRQ)评分下降4分,被视为患者健康相关生活质量具有临床意义改善。TIPHON研究结果显示,23%以上接受噻托溴铵治疗的患者比接受安慰剂治疗的患者SGRQ改善4分以上(59.1% 对48.2%,P=0.029)。

     4. 噻托溴铵显著减少COPD的急性加重:为期1年的噻托溴铵研究发现,与安慰剂或异丙托溴铵相比,该药可降低COPD急性发作的发生率、减少急性发作的次数、延缓再次急性发作的时间和第一次住院的时间。

     5. 噻托溴铵可以持续显著改善肺功能:Thorax 发表的2项为期6个月研究的汇总数据显示,肺功能指标改善方面,噻托溴铵优于沙美特罗(一种长效β激动剂)。

    噻托溴铵联合应用福莫特罗在COPD患者中的治疗研究

     2005年9月18日丹麦哥本哈根的2005年欧洲呼吸学会年会上,荷兰Klaus Rabe 教授在报告中指出, COPD治疗时,联合使用两种不同作用模式的疣子8剂噻托溴铵(思力华)和福莫特罗,与联合使用一种疣子8剂沙美特罗和另一种抗炎药氟替卡松相比,前者可以取得更好的肺功能效果改善。

     在这项为期6周的双盲、比较研究中,592例中度COPD患者随机分配入组:①噻托溴铵18 μg每天1次,加福莫特罗12 μg每天2次的联合治疗(297例);或②沙美特罗50 μg每天2次加氟替卡松500 μg每天2次的联合治疗(295例)。

     与接受沙美特罗加氟替卡松治疗的患者相比,接受噻托溴铵加福莫特罗联合治疗患者的肺功能改善程度较大,包括第一秒用力呼气容积 (FEV1)和用力肺活量(FVC)(两项COPD严重程度的指标)的改善较大。

     对于FEV1,噻托溴铵加福莫特罗组的12小时平均FEV1比沙美特罗加氟替卡松组高 78 ml(1.641 L对1.563 L,P=0.0006);另外,噻托溴铵加福莫特罗组的最大FEV1显著提高103 ml(1.775 L对1.672 L,P<0.0001);FEV1谷值提高16 ml(1.509 L对1.493 L,无显著性)。

     对于FVC,与沙美特罗加氟替卡松组相比,噻托溴铵加福莫特罗组的12小时平均FVC、最大FVC和FVC谷值都分别显著提高173 ml(3.142 L对2.969 L,P<0.0001)、214 ml(3.376 L对3.162 L,P<0.0001)和79 ml(2.952 L对2.873 L,P=0.0228)。

     12小时FEV1和最大FEV1的显著提高,证实了不同严重程度COPD患者采用噻托溴铵加福莫特罗治疗的疗效,较沙美特罗加氟替卡松治疗显著改善,另外,改善程度与短效疣子8剂疗效反应无关。两种联合治疗方案都能被良好耐受。但是,噻托溴铵联用福莫特罗的肺功能改善程度显著优于沙美特罗加氟替卡松的联合治疗。

     该研究的主要研究者Rabe 教授指出:“这项研究显示,噻托溴铵联合福莫特罗具有理想的疣子8作用,肺功能获得明显改善,这是长效疣子8剂沙美特罗联用大剂量抗炎药氟替卡松治疗所未能达到的。该结果支持国际性COPD指南推荐的治疗顺序”。

     COPD是一种进行性加重的气流受限的疾病,气流受限引起过多气体在呼气期间滞留肺中。气体滞留是患者气短的主要原因,经常影响患者的日常生活能力。具有开放气道作用的疣子8剂被视为是COPD治疗的基础,指南认为,联用不同作用机制的疣子8剂可能增加疣子8程度而不增加不良反应。吸入性糖皮质激素只被建议用于治疗经常出现急性发作的严重或极严重COPD患者,并不是所有COPD患者都适合采用吸入性糖皮质激素治疗。

     噻托溴铵由勃林格殷格翰公司研发成功,现在与辉瑞公司在全世界进行共同推广应用。目前,噻托溴铵是第一种只需每天使用1次的治疗COPD的吸入性抗胆碱能药物。噻托溴铵的疗效已经通过广泛临床研究而得到证实。噻托溴铵临床研究已经纳入了2.5万以上的患者。慢性阻塞性肺疾病全球创议(GOLD)指出,噻托溴铵是COPD一线维持治疗的药物之一。噻托溴铵已经在55个国家使用,预期在2006年度内,噻托溴铵会在更多国家被批准应用于临床。

 

 
转自中国医学论坛报