综述:肺动脉高压

作者：Harrison W. Farber, M.D
 
 

    肺动脉血压过高现在分类已很清楚，即通常为根本性（原发性）和续发性两种。1然而，在那某些条件下的继发性肺动脉高压与原发性肺动脉高压在组织病理学特征上和治疗的反应上是相似的。据此，世界卫生组织（WHO）根据发病机制而不是关联条件将肺动脉高压分为五种类型（见表1）在大多数近期WHO分类的修定版中用一致的命名法来定义肺动脉高压比原先的版本更精确，2其中一组：特定的肺动脉高压为本篇综述最主要的焦点。
表1：世界卫生组织关于肺动脉高压分类的修订版。
   肺动脉高压定义为一种持续高度的肺动脉压在休息是大于25 mm Hg或在运动是大于30 mm Hg，同时肺毛细血管平均楔压和左心室舒张末期压低于15 mm Hg。3肺动脉高压组成由：特发性肺动脉高压（以前，原发性肺动脉高压）；胶原血管病环境下的肺动脉高压（例如：局限性的皮肤系统性硬化病，即雷诺(氏) 综合征[皮内钙质沉着，雷诺(氏)现象，雷诺德现象,指趾硬皮病及毛细血管扩张综合征，指端硬化和毛细血管扩张]），门静脉高血压，先天性自左向右的心内分流，爱滋病（HIV）；婴儿的持续性肺动脉高压。肺的组织学显示在以下的情况是相似的：内膜纤维化，增强的内侧增厚，肺小动脉阻塞，丛状的损害成为主流。4
   尽管肺动脉高压在绝大多数过程的发病机理现在还不知晓，但是现在有越来越多的关于特发性肺动脉高压的动态，特别是在分子遗传学和细胞生物学上。在本篇综述中，在合适的时候，我们将讨论这些动态研究并与其他类型的肺动脉高压的关系，治疗的讨论会和与之关联的发病机理一样简要；更多的治疗信息可以在这个主题的近期研究中找到。5，6

 
血管效应器失调

   在肺动脉高压的主要血管变化为血管收缩，平滑肌细胞和内皮细胞增殖和血栓形成。这些发现提示在一些正常关系中存在着干扰如：血管扩张剂和血管收缩药，生长抑制因子和生长抑制因子，抗凝血因子和促凝血因子。这些体内平衡的失调可能导致了肺内皮细胞颗粒的异常和损伤。

前列腺环素和血栓素A2

   前列腺环素和血栓素A2为血管细胞主要的精氨(基)琥珀酸类代谢产物，前列腺环素,一个强效的血管舒张剂，激活血小板抑制因子，还具有抗增殖的性质；相反，血栓素A2是一种强效的血管收缩药和血小板促效药。7在肺动脉高压中，这两种分子的不平衡趋向于血栓素A2：8在肺动脉高压病人的小便中，前列腺环素代谢产物（6-酮基-）前列腺环素 F2）的水平减少，反之，血栓素A2代谢产物（血栓素B2）的水平上升，此外，在肺动脉高压病人的中小肺动脉中前列环素合酶的生成也减少，在那些特发性的肺动脉高压中尤其显著。9

内皮素-1

  内皮素-1，一种强效的血管收缩药，刺激肺动脉平滑肌细胞的增殖。10，11肺动脉高压病人的血浆内皮素-1水平升高，12，13，14同时内皮素-1水平与肺动脉血流量值和心输出量呈相反的比例，提示这些血液动力学变化受血管效应器的直接影响。

一氧化氮

  化合物一氧化氮，是一种强效的血管舒张剂、血管舒张剂抑制剂和血管平滑肌细胞增殖剂，由一氧化氮合酶系来催化。在肺动脉高压病人的肺血管组织中，一氧化氮合酶的一氧化氮合酶在内皮中的水平减少已被证实。15，16 内皮的一氧化氮合酶如此，然而，特发性的肺动脉高压的丛状损害明显增加，这可能它促进了肺内皮细胞增殖。17

血清素

   血清素（5—羟色胺）是一种血管收缩药可促进平滑肌细胞肥大和增生。18特发性肺动脉高压的病人中发现血浆血清素水平升高同时血小板中血清素含量下降，甚至持续发生在坐骨神经痛8后肺动脉压正常化情况下。血小板缺陷可导致血清素的摄取减少（即，储存池病）与肺动脉高压相关联。在那些服用了食欲抑制剂旋酚氟拉明的患者中，他的血小板血清素释放增加，而它的重吸收受抑制，时间超过三个月，而肺动脉高压的发病率上升。近来，在肺动脉高压病人的肺组织和血小板中，血清素载体(5-HTT)，5-羟色胺2b受体(5-HT2两者都已被提及到。然而，血清素自身的水平可能并非由肺动脉高压决定的，因为选择性5羟色胺再吸收抑制剂(SSRIs)，它可以升高血清素水平但抑制血清素的运送，在增加肺动脉高压发病率并无相关性，而且实际上，在组织缺氧的环境下起保护作用。

肾上腺髓质素

    肾上腺髓质素扩张肺血管，增加肺内血流量，为正常肺中几个细胞群所综合。肺中高水平的肾上腺髓质素信使RNA(mRNA)和它的受体提示此肽在肺循环中承担保持自我平衡的角色，血浆中的肾上腺髓质素水平在肺动脉高压和肺动脉高压联合低氧血症两种情况下都升高，这个升高与右房压、肺循环血管阻力、肺动脉压的上升相关。然而，当前的数据显示，肾上腺髓质素升高作为肺动脉高压的标志比作为病因更恰当。

肠道血管活性肽

   肠道血管活性肽，是 一种强效系统的血管舒张剂，可以降低野百合碱诱导形成的肺动脉高压兔和健康人类受试者的肺动脉压和肺循环血管阻力；它还可以抑制血小板催化剂和血管平滑肌细胞的增殖。一个近来的研究报道减少肺高动脉压病人肺和血清中的肠道血管活性肽水平，治疗中给予吸入肠道血管活性肽可以改善病人的临床过程和血液动力学。

血管内皮生长因子

   在急性和慢性组织缺氧中，在肺中，血管内皮生长因子(VEGF)的生成以及它的受体，VEGF受体-1（相关磺胺二甲异嘧啶激酶[KDR]，或Flk）和VEGF受体-2(Flt)明显增加。在肺高动脉压中，混乱的血管原性反应在丛状损伤和损伤的上皮细胞克隆扩增生成的基础下出现。VEGF 的mRNA和蛋白质在VEGF受体-2和诱导缺氧因子数量上升，诱导缺氧因子和减少VEGF血管原性反应的三个基本信号分子，磷酸肌醇-3-激酶，Akt和致敏反应细胞（src）的损伤已经被检测到。这些观察提示在肺高动脉压中，一种异常的血管原性反应引起的组织缺氧是由于不正常的信号反应。

简要的说，那是一种在肺高动脉压中不均衡的血管效应器导致血管收缩、血管细胞增殖和血栓生成（图1）。治疗的发展基于这些观察（即，依前列醇、一氧化氮和内皮素受体拮抗剂），已经显示在临床上和一些病例中改善肺的血管血液动力学、特发性的和其他类型的肺高动脉压的存活率非常有效。但是，目前仍没有一个作用于血管的分子已证实与疾病的基本发病机理有联系。

图1.在肺高动脉压中肺血管反应的调节因子
TxA2表示血栓素A2；PGI2，前列腺素I2（前列腺环素）；NO，一氧化氮；ET-1，内皮素-1；5-HT，5-羟基色胺（血清素）；VEGF；血管内皮生长因子；VIP，肠道血管活性肽。

相关的环境因子

  在众多的环境因子中，与肺高动脉压发展风险增加密切相关的主要有三个：组织缺氧, 食欲减退和中枢神经系统兴奋药已经似乎有证实机理的支撑。

组织缺氧

  组织缺氧诱发全身血管的舒张，但在肺血管系统则诱发血管收缩。组织缺氧的急性效应是有规律的，一方面由于两种上皮细胞衍生的血管收缩药：内皮素和血清素；另一方面由于在肺动脉的平滑肌细胞离子通道活性因组织缺氧介导的变化。急性组织缺氧抑制了这些平滑肌细胞电压门控性钾通道的功能。结果在去极化薄膜上，细胞质中钙的浓度上升，血管收缩。急性组织缺氧引起血管紧张度的可逆变化，然而，慢性组织缺氧诱导结构重建，血管平滑肌细胞的增殖和移行，血管基质沉着的增加。尽管组织缺氧在肺高动脉压的早期发展并不是非常重要的，但它可以促成疾病进展过程中肺血管系统的结构重建。

减食欲剂

   早在20世纪60年代就已发现，使用食欲抑制药和肺高动脉压之间存在联系。此时在欧洲，一篇关于减食欲剂延胡索酸阿米雷司发表之后，就形成一个主要的观点在特发性肺高动脉压。尽管这个药物后来推出了药物市场，但在结构上相似相关化合物，如芬氟拉明和右芬氟拉明后来在80年代得到极大的发展。同时这些因子的使用被与肺高动脉压危险系数上升联系在一起。尽管持续使用这些药物可升高肺高动脉压的发病率，但服用这些药物三到四周对高动脉压的改变微乎其微。

中枢神经系统兴奋药

    中枢神经系统兴奋药去氧麻黄碱和可卡因的使用与肺高动脉压的发病率的升高相互存在联系。尽管这已被建议综合去氧麻黄碱的污染物扮演这一个起因的角色，肺的高血压发生在使用游离的芬氟拉明和富马酸氨苯唑啉，还有苯丙胺这个类减食欲剂这些污染物之后。在20个重度可卡因吸毒成瘾者的解剖学研究中，四例显示没有异物导致微栓塞证据下发生肺动脉的中度肥大，发现与肺高动脉压一致。这些变化的起因并不知晓，而是否中枢神经兴奋药单独可引起肺高动脉压尚不清楚。

其他关联条件

     几个共存的条件被证实与肺高动脉压有联系。那些包括硬皮病、爱滋病（HIV）、人类疱疹病毒（HHV）、门静脉血压过高、血小板增多症、血红蛋白病、皮肤癣5扩张症在机理上似合理的。

硬皮症

   肺动脉病发生于有限制的系统性硬皮病（即肌肤紧仅限制于手指，与指状的疡和经常性的手足多汗症2），尤其明显在雷诺(氏)现象变异体中。在解剖学中，超过80%的CREST综合征患者在组织病理学上的变化和肺高动脉压是一致的。然而，在活体中，只有10-15%的病人在临床上与肺动脉高压有意义。组织学上的特征与肺高动脉压一致，临床上明显的肺动脉高压偶尔会观察到发生全身性红斑狼疮，结合着结缔组织疾病和心肌病4。在每个病例中，发生肺高动脉压和雷诺(氏)现象之间存在联系，提示在这些血管病变的发病机理是相似的。

传染病-爱滋病（HIV）

   第一次报道在HIV感染和肺高动脉压之间相互联系在1991年；这个原始的病例最初病人发生了血友病，并在接受第Ⅷ因子-浓缩血浆后，后天性感染了HIV。从此，这类人群的数量大大增加，其中现在包含由于各种方式后天性感染HIV的人群。种群研究中使用超声心动图来判断肺动脉压，在HIV感染人群中肺高动脉压的发病率在0.5%左右，比正常人群高6到12倍，肺高动脉压的发生不依赖于CD4细胞计数，但是，它的发生被与HIV感染期相联系起来。许多这类人群也包括异物栓子由于静脉注射的应用，而门静脉高血压归咎于乙型、丙型肝炎病毒伴行感染。这些疾病单元与肺高血压存在相互联系，因为HIV并不直接感染上皮细胞，肺动脉高压中HIV感染的机理尚不清楚。

人疱疹病毒

    人疱疹病毒8(HHV-8)是卡波济(氏)肉瘤的致病因子。在基础的组织学上肺高动脉压中的丛状损伤和卡波济(氏)肉瘤的内皮异常情况是相似的。一个最近的研究已验讫在肺高动脉压的患者中HHV-8感染的标记，并从10%-16%的肺高动脉压病人中获得HHV-8感染肺组织的样本证据。

门静脉高血压

     在门静脉高血压与肺高动脉压之间存在着不寻常的联系，在大量的病理解剖组中，有0.73%的肝硬化病人的组织学变化与肺高动脉压相似，其在病理解剖发现比无门静脉高血压的人群高六倍的发病率。在血液动力学的研究中，发现有2-5%的肝硬化病人患有门静脉高血压，在那些涉及到肝移植病人的发病率可能会更高（3.5%-8.5%）。在肝移植的病人中，通过右心导管插入术显示约有6%患有肺动脉高压，肺动脉高压的确诊通常在门静脉高血压的确诊后4到7年，可是，也罕见有之前确诊的。另外，门静脉高血压患者中发生肺动脉高压的风险持续上升。这种关联的机理并不清楚，但无门静脉高血压的肝硬化不能发展肺动脉高压。

血小板增多症

      在血小板增多症伴慢性骨髓增生异常综合征的病人被报道有肺动脉高压。26例患有慢性骨髓增生异常综合征和未解释的肺动脉高压中，14例血小板计数升高（中位数：约600，000/立方毫米）。肺动脉高压与骨髓增生异常综合征的相互联系可能由这个综合征的几个不同特征引起，包括脾切除、门静脉高血压、由于化疗引起的肺血管梗阻症、造血细胞渗入肺薄壁组织。然而，血小板计数与肺动脉高压水平之间的相互关系已发现：在两个病例中，巨核细胞阻塞肺动脉的证据，提示血小板和它的前体在发病机理中扮演着一个直接的角色。另外，有报道肺动脉高压有稀有病例在原发性血小板增多症病人中。可能在这类病人中血小板衍生的血清素、血小板衍生的生长因子、转化生长因子(TGF- )对肺高动脉压的发展非常重要。这些因子来源于血小板，能有效刺激平滑肌细胞的增殖，在一个肺血管损伤的动物模型中，正常的血小板计数阻碍肺高动脉压的发展。

血红蛋白病

    几个研究已经证明肺动脉高压和在地中海贫血、纯合子性地中海贫血病人有右心室机能障碍。尽管有一项研究报道发现在75%的地中海贫血病人中患肺动脉高压，但这个研究和其他的都依赖超声心动图来诊断肺动脉高压，因此可能过高评估了它的发病率。

    在镰状细胞性贫血中，评估肺动脉高压的发病率依靠超声心动图，可以差别由8%到30%。近来一个34例做过导管插入术的镰状红细胞病成人的研究，20例诊断发生了肺动脉高压，有几例的肺毛细血管嵌楔压升高与左心室舒张期功能障碍相一致。这意味着肺动脉压与存活率呈相反关系：肺动脉压每上升10毫米Hg，死亡的风险就上升1.7倍。最新的数据证实，肺动脉高压可以升高镰状红细胞病人的死亡率。历史上，再发的急性心胸综合征被认为是肺动脉高压发展的最重要风险因子，然而，近来的数据表明这并不成立。

     游离血红蛋白上一氧化氮的生物活性破坏和活性氧簇产量的上升，在溶血性贫血的病人中对肺动脉高压发展比没有溶血性贫血的病人的重要性大的多。例如，在镰状细胞性贫血中，血浆中氧合血红蛋白水平高的原因是血管内溶血，这个无细胞的血红蛋白可以损害内在的或外来的一氧化氮的反应。在镰状细胞性贫血的病人中，同样发现循环中细胞内可以使一氧化氮失活的活性氧簇水平升高。

皮肤癣5扩张症

   肺动脉高压在临床上和组织学上无法区别特发性肺动脉高压中发生的约15%的病粒为皮肤癣5扩张症（Osler–Rendu–Weber综合征），一种常染色体显性遗传的血管发育不良。突变发生在肿瘤生长因子、ALK1编码的两个基因上，从而使皮肤癣5扩张症的肺动脉高压联系起来。

联合遗传的异常情况

    全世界大约有100个家族被鉴定为原发性的肺动脉高压。这种家族型中有至少6%的比例得肺动脉高压，而它的分配在男女比例，年龄大小上，与它的自然历史是相似的。谱系的分离分析显示一种常染色体显性遗传，在只有10%-20%的突变关联携带者有肺动脉高压的现象。适当的遗传突变显示遗传预期会：在每次世代连续过程中，疾病的发展会使与前代相比发生的年龄趋小化，严重程度更大化。

肿瘤生长因子（TGF）受体途径

     普遍存在的TGF受体上有两个基因与家族性的肺高动脉压存在的稳固的联系。第一个基因，骨形成蛋白受体2（BMPR2），通过激活细胞内通道的Smad 和LIM (Lin-11, Isl-1, and Mec-3 蛋白) 激酶来调整血管细胞的生长。在正常状态下，骨形成蛋白受体2，4，7标志着通过BMPR2的异二聚体合成物和1型受体使血管平滑肌细胞的生长停止。超过45种不同的BMPR2突变在肺高动脉压的病人中已经证实。机能的研究发现受体功能中，激酶域的点突变和截断产生了显性负效应。为了不完全外显率和遗传预测（例如，一种连续世代中上升的家族多发的表现型）缘故，它的BMPR2的突变是必需的，但是单独并不足以说明疾病的临床表达。
在一组罕见的皮肤癣5扩张症伴原发性肺高动脉压的病人中，发现了另一个TGF-受体家族成员隐藏着突变-- ALK1。同BMPR2突变一样，这一类型受体的突变，支持致成生长促进Smad家族的信号。
大概有10%-26%的偶发型原发性肺高动脉压的病人中，同样忍受着TGF-受体家族的突变。近来，DU和他的同事证明，所有的肺高动脉压在通常的血管信号传导途径中都有缺陷，这些涉及到内皮的特殊受体（TIE2）的血管形成素-1和磷酸纤维素的形成。这些研究者指出，不管病因，在肺动脉高压的病人的肺中，信号传导途径是正调节的。血管生成素标志的上升着伴随着另一个TGF-受体家族成员的减少，BMPR1A是BMPR2需要的一种互补型受体。然而，在其一些研究，超出了以前研究发现的肺血管系统中的血管生成素的角色。

血清素源性途径

     在从原发性的肺高动脉压病人获得的样本中，肺血管平滑肌细胞的培养以血清素依赖的增殖上升明显。一部分，血清素载体（5-HTT）上升的结果。5-HTT基因的左旋等位变异体与载体表达的上升和血管平滑肌细胞生长的增强有联系。而它在原发性肺动脉高压的病人中比正常的更常见
       在一个Launay和他的同事的补充研究中，显示组织缺氧诱导的肺高动脉压的小鼠与5-HT2B的表达增加有关联，并最终形成血清素依赖的血管重建。另外，他们还指出在这个受体下，右芬氟拉明的主要代谢产物：去甲右芬氟拉明是一个有效的血管细胞生长促进剂。因此，结合肺高动脉压的减食欲剂和肺血管细胞的信号传导途径是由组织缺氧和血清素活性正向调节的。
可能的在遗传上已决定途径的联系见图2。环境因子对路径功能的影响同样可见此图。
图2.肺高动脉压促进路径的机理图
在血清素源性途径中，组织缺氧增加了血清素受体5-HT2B的表达。在作为血管平滑肌细胞增殖和血管重建的刺激物的血管敏感性增加伴随着血清素载体5-HTT表达的增强。减食欲剂，特别是去甲右芬氟拉明，增强（+）：5-HT2B反应的血清素依赖增加；抑制（-）：5-HTT反应的血清素依赖的增加。在生长因子转化受体途径中，一种未知的刺激物增长了血管生成素- I的表达，这与它的受体TIE2一样，这依次的导致了骨形成蛋白受体1A (BMPR1A)表达的下降。这个TGF-受体家族的成员对于它的伙伴受体BMPR2是必需的，BMPR2的突变种和积极受体如激酶(mALK1)与家族型原发性肺高动脉压和所有的突变导致的无限制的增强信号在Smads的生长促进中有关联。所有的突变导致的无限制的增强信号在Smads的生长促进中最终刺激了血管平滑肌细胞增殖和血管重建。PO2指示氧分压。

治疗策略的分子基础

    肺动脉高压现在无法治愈，但是，治疗在过去十年得到了引人注目的改进。在减轻症状和延长生存都得到进步。这主要依靠当前医学治疗方法的引入，包括血管扩张剂、抗凝血剂、抗血小板剂、抗炎药、血管重建疗法。许多有效因子具有多重效果，例如，依前列醇是血管扩张剂、血小板抑制剂、抗炎药，然而，内皮素受体拮抗剂波生坦是血管舒张剂、抗炎药、血管重建调节剂。许多这些治疗可以看到如内皮细胞效应器的药理学替代，如肺血管内平衡恢复的治疗策略。由于空间的局限性，这些疗法不在这里详述，但在他们的作用点和图解见图3
图3.肺动脉高压的治疗门径。
肺微血管系统和肺泡模型与六种主要试剂各自的作用点已被图解。肺血管平滑肌细胞 以橙色标明，血小板用紫色，粒细胞用内白的蓝色，纤维素用褐色线条。

结论

    肺高动脉压包含一系列临床和病理生理学本质有相似的特征，除了许多潜在的病因。因为与肺高动脉压相关的医疗条件的范围和环境接触非常广泛，所以非常困难得出一个统一的致病机理。尽管，那可能是遗传性状、环境接触和后天获得的病症，使这些病人易患与肺高动脉压。在这篇回顾描述已非常清楚就是没有一个因子可独立刺激这种血管疾病的发展。

    它同样可能在与肺高动脉压的临床表现上是一种的终末期表现型，它最后共同表现为临床的多样性、过渡性的表现型。例如，一些与肺高动脉压的病例可能是涉及肺血管平滑肌细胞的最初致病事件的结果（例如，家族型的原发性与肺高动脉压伴BMPR2突变），因此，其他病历可能是肺上皮细胞最初致病事件的结果（例如，家族型的原发性与肺高动脉压伴皮肤癣5扩张症）。因此在高危人群临床前期病变的了解，将对基本致病机理的认清有着决定性意义。

   因为临床上疾病的发生在BMPR2、ALK1和5HTT突变的携带者中只占很小的比例，这可能是修饰基因和环境触发修饰，或两者共同，而这些基因和环境因素对疾病的发病机理非常重要（图4）。因此，多击学说提示，与癌症发展诱发相似的是具遗传素质的易感人群—（例如，在多态现象和突变的形式）在发病之前需要添加损伤。
图4.肺高动脉压的多重攻击假说

   如果那些统一的分子机理与肺高动脉压的发展有关，，它可能包括TGF-信号，因为TGF-受体在细胞增殖和脱噬作用中非常重要，骨形态发生蛋白的减少，和它相关的信号传导途径可以导致抗增殖作用的丧失，肺血管系统的细胞凋亡机制和因此促进血管变化，这些在肺高动脉压的病人中发现。

  扩大了自然历史研究和进一步评估人群发生肺高动脉压的风险（例如，那些TGF-途径的突变和其他已证实的突变），更好理解疾病修饰基因和后天获得的决定物一样，将提供改进的认识在这些基因型和复杂的表现型之间的关系。

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