双侧伏核立体定向射频毁损或DBS治疗海洛因精神依赖
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双侧伏核立体定向射频毁损或DBS治疗海洛因精神依赖

上海第二医科大学附属仁济医院神经外科

徐纪文 王桂松 周洪语 田鑫 罗其中 江基尧

摘要 目的：探讨外科手术治疗戒除海洛因药物成瘾所致精神依赖的有效性。方法：通过立体定向手术，对27例药物成瘾患者的双侧伏核进行射频毁损，一例患者双侧伏核行脑深部电刺激仪植入术。结果：所有患者平均随访8个月，失随访2例，总随访数26例，其中优效者18例（(69.2%)），良好4例(15.3%)一般者2例（7.7%），差效者2例（7.7%）。结论：立体定向引导下行双侧扣带回和/或伏核射频热凝毁损或高频电刺激，戒除海洛因药物成瘾所致精神依赖是一种有效、可行的方法。

关键词 伏核 药物成瘾 立体定向 射频毁损  脑深部刺激

Neurosurgical treatment on alleviating heroin psychological dependence

The neurosurgery dept. of Shanghai Renji hospital affiliated to the Shanghai Second Medical University, Shanghai 200001

Xu jiwen, Wang guisong, Zhou hongyu, Tian xin, Luo qizhong, Jiang jiyao

Abstract Objective: to explore the effect of alleviating the psychological dependence on heroin by ablating the nucleus accumbens(NAc) .Methods :28 cases suffer from the drug addiction,27 of all patients underwent the stereotactic surgery on ablating the NAc bilaterally, one was implanted.  Results: all the patients were following up means 8 months, the information of 2 cases were lose, 18 patients have a excellent results , 2patients have a good results, the drug-free time were more than half a year; relapse occurred in 2 cases, the drug free time between 3 months and half a year in 2 cases and less than a month in 2 cases. No particular complication s occurred. Conclusion: the operation on alleviating drug addicts` psychological dependence by ablating the NAc bilaterally or deep brain stimulation(DBS) on bilateral NAc is feasible and safe.

Key word :nucleus accumbens  drug addiction  stereotactic  ablating  DBS

吸毒者对海洛因的依赖包括生理依赖和精神依赖两个方面，以往各种戒毒方法主要是戒断海洛因的生理依赖，对精神依赖却无能为力，致使大多数戒毒治疗失败，半年内复吸率高达95％以上。如何戒除海洛因的精神依赖是戒毒治疗成功的重点和难点，防复吸也是世界性难题。现有研究证实，中脑－边缘多巴胺系统是成瘾药物产生奖赏效应的结构基础，其中伏隔核在调节药物强化作用方面居核心地位。我科根据以前开展精神外科的经验,结合文献和前期的动物实验基础于2004.7—2004.11期间经医院伦理委员批准,向上海市禁毒办公室登记备案后对28例海洛因成瘾的患者施行脑立体定向伏核的毁损和DBS手术,报告如下:

资料与方法

1、一般情况

28例海洛因依赖病人，男25例，女3例。年龄21-47岁，平均年龄27.4+6.5；服用毒品时间3-12年，毒品种类海洛因27例，海洛因加度冷丁1例。自愿或强制戒毒次数3-60次，带毒手术14例，随访时间6-9个月。

2、病例选择标准：

1、 依据《中国神经精神病诊断标准（CCMD-3）》，诊断药物依赖。

2、 服用毒品2年以上，自愿或强制戒毒3次以上，仍复吸。

3、 家属和患者强烈要求手术，并对手术风险充分理解。

4、 无全身严重器质性病变，无爱滋病毒携带。

3、术前准备

1）术前血液及肝、肾、心肺功能检查。

2）韦氏记忆量表，明尼苏达多相人格分析、性功能问卷。

3）术前生理毒瘾症状处理：4例病员院外已行生理脱毒，7例术前行纳洛酮快速脱毒，3例血液透析脱毒。14例带毒手术病人，应用安定，东莨菪碱等减轻生理症状。

4、手术方法

对于符合手术条件的患者,充分告知手术可能的疗效和并发症，采取病人志愿，家属和病人知情同意签字的方式进入手术组，同时在上海市禁毒办公室备案。本组病人初期采用带毒直接手术的方法，中期采用血液透析脱毒,快速全麻脱毒,第二天手术,后期采用全麻快速脱毒,第二日行DBS的方法。手术中安装LEKSELL头架，根据Schaltenbrand- Bailey图谱,MRI直视定位神经核团，伏核靶点参考坐标为中线旁开6.5mm，MP前20mm，AC-PC下6.0mm。伏核在MRI的冠状位最清楚,轴位辅助,分别在两个位置上计算,并相互验证，三维坐标完全一致后即可确定靶点进行手术毁损或刺激，毁损时考虑到电极产生的毁损灶的大小,和伏核的形态,我们于伏核的底部左右并列制造两个毁损灶再将电极回抽4MM,制作另两个毁损灶,基本可以覆盖整个伏核的范围，24例病人同时接受双侧扣带回前部毁损术,靶点范围：AC点前方,利用电极在空间上构成的”品”字形制作一长1.5cm，宽1cm，高1cm的毁损范围，以达到毁损次数最少，毁损范围最大的效果。伏核DBS与射频毁损不可能在技术上达到完全一致，我们放弃外侧靶点着重刺激伏核的内侧部位。 为使电极的走向能尽量贯穿伏核，根据伏核的空间结构设计电极的穿刺方向：头皮的穿刺点在额部尽量向前，但不出发际，以使电极呈向后位，两侧旁开中线4.5cm，将电极的末端第二点置于计算靶点上，这样可以保证刺激到全部核团。

5、术后处理

术后3-5天患者出现意识模糊，小便失禁，厌食症状。一般在一周左右消失，部分病人,尤其是带毒手术者存在生理戒断症状，给予氯丙嗪，安定及东莨菪碱合剂处理。同时给予心理指导，所有病人均能度过术后的生理戒断反应期。不需应用任何阿片类受体激动剂.

6、疗效观察和随访

    术后由上海自强服务社委派志愿者对病人进行生活和再就业指导，并督促病人不定期地进行尿样抽检，分别于术后一月，三月，半年，一年的时间节点进行电话或门诊随访。除了随访患者有无复吸及心理渴求，还要观察有无记忆力，睡眠，情感及性功能障碍等不良反应。由上海市精神卫生中心对部分病人进行症状自评量表（SCL-90量表、SAS焦虑量表、SDS抑郁量表）评估，和韦氏记忆量表WMS、韦氏智力量表WEIS-RC和明尼苏达多相人格测验MMPI评估。未发现有记忆、智力和人格等方面不利影响，且患者记忆商和智商均较手术前有明显改善提高.

结果

1.手术靶点及方法选择

伏核+扣带回毁24例

单独伏核毁损3例

伏核埋置刺激电极1例

2. 药瘾戒除效果

本组病人术后一周出院时对海洛因的生理依赖均完全消除，随访的内容分为主观症状和客观症状,主观症状是观察和询问病人本身有无心理渴求,尤其是在与毒品相关物品和场景有关的条件刺激下有无心理渴求,客观症状分亲属和社会志愿者的日常观察有无精神依赖和有无复吸行为和不定期尿检,所有术后随访病人尿检次数均大于等于３次。 28例中，失随访2例，总随访数26例。其中优效者22例，一般者2例，差效者2例。在随访病例中，复吸率１５％，有效率８4.6％。

按惯例失随访计入失败,本组总有效率78.6%.表１：

表１　术后疗效

一般者1例病人复吸次数较术前明显减少，由每天3-4次减为每周2次。1例女性患者术后未使用毒品，但使用其它药物替代。另2例在术后一月内复吸，复吸次数及量均下降，3月后如前。

3. 并发症

3.1 术中反应, 表2:

表2 术中刺激及毁损表现

3.2 术后远期并发症  表3:

表3 术后远期并发症

4. 心理精神评估

由上海市精神卫生中心对部分病人进行症状自评量表（SCL-90量表、SAS焦虑量表、SDS抑郁量表）评估，和韦氏记忆量表WMS、韦氏智力量表WEIS-RC和明尼苏达多相人格测验MMPI评估，未发现有记忆、智力和人格等方面不利影响，且患者记忆商和智商均较手术前有明显改善提高.

讨论

　　药物成瘾(Drug Addiction)是一种慢性、复发性脑疾病，其主要特征是强迫性用药，即明显地失去控制地主动寻药和服药行为。药物成瘾可分为生理性(Physiological)成瘾和心理性(Psychic)成瘾，复吸(Relapse)在药物成瘾中居于重要地位。

海洛因的精神依赖从精神病学的症状学上看极似强迫症的临床表现，研究发现，伏核是调节药物强化的最主要的部位，中脑边缘多巴胺系统是一切药物成瘾的心理基础，中脑多巴胺能神经元胞体主要集中在中脑腹侧背盖区，纤维主要投向伏核，伏核对药物强化效应的信息通过腹侧苍白球等输出核团来表达和传递。因此伏核在药物奖赏效应中起关键作用。⁽¹⁾　　伏核在临床实践中是一个可操作靶点，它位于额叶底部，范围明确，大小适中，周围没有运动，感觉，视觉等重要结构，既适合毁损也适合DBS。本组病例共有27例接受双侧伏核射频毁损治疗，其中24例同时接受双侧前扣带回射频毁损。1例接受双侧伏核慢性电刺激治疗。也就是说，每例病人都接受双侧伏核的毁损或电刺激治疗, 本组28例海洛因成瘾患者通过手术治疗和平均8个月的随访，复吸4例,失随访2例,总有效率78.6%，远较传统的戒毒治疗疗效(5%)好。从临床的角度证实伏核确是药物成瘾的一个关键部位。扣带回前部毁损术是一种传统的精神外科手术,该手术可以明显改善病人的强迫症状。俄罗斯采用单纯的扣带回前部毁损术治疗药物成瘾，也取得较好的结果。因此我们将扣带回前部作为一个辅助靶点，但到了后期，随着我们对伏核的疗效日益肯定，和术前快速脱毒程序的建立，我们术中只进行双侧伏核的毁损，不再对扣带回进行毁损。

本组病人在术前都没有进行常规的生理脱毒治疗，但从手术当日起即戒用所有海洛因,吗啡类药物,初时采用带毒下手术的简单方式，病人术后生理戒断症状重，通过安定，氯丙嗪,东良荡硷合剂的静脉持续给药治疗,约需一周的时间病人方可完全恢复,中期采用血透海洛因吸附清除血液中毒素的方法,于次日手术治疗，但接受此法的3例病均在洗血当日出现无法忍受的戒断症状而于手术前夜吸食海洛因。后期,与麻醉科合作采用全麻辅助快速阿片类脱毒法(anesthesia－assisted opioids detoxification ,AAOD),即在全身麻醉下,在短期内给于阿片成瘾者大剂量阿片受体拮抗剂,中枢神经系统至少存在三种阿片受体(Mu、Delta 及Kappa),G蛋白偶联Mu受体为阿片类药物的主要受体。吗啡、海洛因等阿片受体激动药对阿片受体既有亲和力又有内在活性,而阿片受体拮抗剂对阿片受体只有亲和力,无内在活性。当大剂量阿片受体拮抗剂进入体内后,与阿片受体激动剂发生竞争性结合作用，在极短时间内终止阿片受体的激动状态。但激动剂效应的突然消失，会导致戒断症状出现，如流泪、流涕、肌肉疼痛、失眠、腹泻、瞳孔散大、体毛竖立等自主神经功能失调表现。这些症状常常令病人不堪忍受而中断戒毒。对快速脱毒期的病人实施全麻或深度镇静,并辅用可乐定等维持自主神经功能稳定,消除或减弱戒断反应,缩短脱毒时间,使病人在无意识状态下度过戒断反应的急性期,同时对可能出现的并发症给予处理。使之在无意识状态下快速(4～6h)、平稳、无痛苦地度过脱毒期,从而避免或减轻清醒时难以忍受的戒断症状。实践证明:AAOD法配合脑立体定向手术治疗阿片类药物成瘾在治疗效应上产生互补,并达到时空的最佳配合。

4例复吸患者最短的复吸时间是14天，也从另一个侧面说明伏核，扣带回的手术并不是可以解决所有药物成瘾的唯一方法。药物成瘾的机制也不是单一多巴胺学说可以解决的,从技术上看毁损点内移,下移由于接近隔核,疗效可能更佳.

毁损前常规电生理刺激无论是低频刺激(2Hz)或是高频刺激(50Hz)在电压上调到6V时都没有发现特异性反应，提示本手术可以在全麻下进行。在伏核毁损过程中有超过半数的病人会诉说感到全身躁热,并伴有出汗体征,虽然目前尚无法解释这一现象，但本组4例复吸的病人都没有出现该现象提示出汗体征可以预示治疗效果。

本组手术病人随访时间最短半年最长己超过1O月，定期的随访末发现有智能、情感、记忆、性功能障碍等不良反应。相反,有些病人性功能有一定程度的提高,我们认为这主要与药物成瘾后本身的性欲减退有关,而非手术本身可以捉高性欲。几乎所有病人都诉存在睡眠障碍,表现为入睡困难,睡眠时间减少,每天只睡眠5一6小时,但不影响第二天的生活质量,服用一般镇静药物有效。这里既存在这些病人在药物成瘾期间养成的不良生活习惯有关,也可能存在伏核本身参于睡眠功能的调节的因素。

特别值得注意的是本组一例双侧伏核DBS的患者表现出良好的疗效和轻微的副作用,结果令人鼓舞, 通过反复论证，我们在前期27例射频毁损手术的临床研究基础上^[5]，参照国外DBS治疗强迫症的经验^[7]，进行了国内外首例DBS戒断阿片药物精神依赖手术。通过半年的脑深部刺激治疗,频率145Hz，脉宽90μs，电压2.5V患者术后即停止吸毒，至今无复吸现象。随机抽检尿样阿片均为阴性，纳洛酮诱发试验阴性，SCID-DD量表评估阴性,术后3月心理量表评估，未发现有记忆、智力和人格等方面影响。这无疑为该技术方法的深入研究，提供了实践依据。我们知道: 传统的核团毁损手术，通过射频热凝方法，使神经核团凝固坏死，造成永久性功能丧失，不可以逆转。而DBS是通过植入Ф1.2mm的刺激电极对神经核团进行长期的，体外可调的持续刺激达到治疗目的。临床观察到:低频刺激神经核团起到类似于激活该神经核团的作用,而高于100Hz的所谓高频刺激则起到抑制或阻断相关神经传导通路的作用[8]，不需要破坏神经核团，与传统毁损手术比较具有可逆性、治疗的可调节性和微创等突出优点。一旦病人痊愈,有可能拔除电极而病人不遗留脑部核团功能的损伤,因此,是此类手术的最理想的和最有前途的治疗方法。

结论

本临床研究通过对双侧伏核和双侧扣带回前部的毁损或刺激调整大脑奖赏系统的功能,戒除对海洛因的精神依赖证明在临床上是有效的,中期(6-10月)随访未发现有心理及性功能障碍.特别是双侧伏核脑深部刺激术,由于其本身具有的无创性和术后可调性,是将来外科手术治疗海洛因成瘾的方向, AAOD法配合脑立体定向手术治疗阿片类药物成瘾在治疗效应和时空顺序上产生互补能缩短整个治疗过程和减轻术后反应,值得推介.海洛因精神依赖外治疗的长期效果尚有待于进一步观察。

参考文献

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