双侧伏核DBS戒断阿片类药物精神依赖临床报道（附5月随访结果）
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上海第二医科大学附属仁济医院神经外科
徐纪文，周洪语，王桂松，田鑫，江基尧，罗其中

[摘要]  目的  在前期立体定向射频毁损手术治疗阿片类药物精神依赖的临床研究基础上，进行了首例双侧伏核DBS戒断阿片类药物精神依赖手术，探讨一种既能起到有效治疗作用，而又减少副损伤的一种外科治疗方法。 方法  药物依赖患者男性24岁，吸食海洛因等多种毒品成瘾5年，反复戒毒5次无效。在AAOD脱毒后，行双侧伏隔核DBS电极植入术，立体定向MRI定位，植入Medtronic 3387刺激电极及脉冲发生器。术后定期进行疗效随访，以及副作用、心理学量表和症状量表等评估。 结果  患者术后即停止吸毒，通过>5个月的临床观察，至今无复吸现象。临床证实该方法较射频毁损方法微创、副反应小，心理学量表（WMS、WEIS-RC和MMPI）评估，未发现有记忆、智力和人格等方面影响。术后患者饮食较术前明显好转，体重增加，吸烟量明显减少；症状自评量表（SCL-90、SAS和SDS）评估提示多因素均有明显改善。 结论  在国内外首次应用DBS外科方法戒断阿片药物精神依赖，取得短期满意疗效。
[关键词]  药物精神依赖；脑深部电刺激；药物戒断

我科在前期27例立体定向射频毁损手术戒断阿片类药物精神依赖的临床研究基础上，参照国外伏隔核DBS治疗强迫症的经验，通过反复论证和完整的科研准备程序，在病人和家属知情同意的前提下，进行了一例双侧伏核DBS戒断阿片类药物精神依赖手术.报道如下:

资料与方法

1. 一般资料  患者男性24岁，住院号66375。吸毒史5年，从1999年开始吸食海洛因、度冷丁、摇头丸等多种毒品成瘾。海洛因每天静脉注射3～4次，用量1.0g～1.5g/d，反复戒毒5次，均在戒毒当日或第二日复吸，患者及家属强烈要求手术。依据CCMD-III，符合阿片类精神活性物质所致精神障碍诊断标准，依据SCID-DD量表及DSM-III-R，符合阿片类药物依赖诊断。入院前经血液生化及系统检查无手术禁忌症，在向病人和家属详细告知并声明为临床科学研究的前提下，签订知情同意书。
2. 手术前准备  DBS术前，行全麻下快速阿片脱毒术，应用纳洛酮0.2mg/kg。脱毒术后第二天，因患者仍有稽延性戒断症状及“心瘾”表现，自诉难以忍耐，予以东莨菪碱及冬眠合剂等对症治疗3天，以减轻不适症状。
3. DBS植入术  在AAOD脱毒3天后，行双侧伏隔核（nucleus accumbens, NAc）DBS电极植入术。安装LEKSELL头架，MRI直视定位神经核团并结合Schaltenbrand- Bailey图谱，靶点参考坐标为中线旁开6.5mm，MP前20mm，AC-PC下6.0mm。先在局麻下取双侧额部切口，将Medtronic 3387刺激电极植入预定靶点。然后在全麻下将电脉冲发生器植入锁骨下皮下，通过皮下隧道将延长导线与脑内电极连接。
4. 术后程控参数调节  手术后1周开机，初始参数，刺激频率145Hz，脉宽90μs，电压1.5V；1月内逐步调升至预定参数，频率145Hz，脉宽90μs，电压2.5V，患者无不适症状。
5. 临床随访  包括二大方面，客观的疗效观察随访，以及全面的副作用、心理学量表、症状量表等情况评估。
5.1 术后核实靶点位置  术后定期复查CT、MRI以及头颅平片，与术前MRI预设靶点位置比较核实。
5.2 疗效评估  随访是否出现复吸以及出现的时间及其原因，⑴ 定期电话和门诊随访；⑵ SCID-DD量表；⑶ 不定期药物尿检；⑷ 纳洛酮诱发实验（NCT）。
5.3 副作用观察  患者术后可能出现的短期副作用，如短时间意识模糊、呓语及小便失禁等情况；出现的时间、持续时间和改善情况，进行观察和追踪随访。
5.4 吸烟、饮食和性活动情况随访  设计调查表格，手术前后比较观察，⑴ 吸烟情况；⑵ 饮食情况和体重改变；⑶ 性兴趣和性活动频度、满意度。
5.5 症状量表评估  进行手术前后症状自评量表评估，⑴ SCL-90量表；⑵ SAS焦虑量表；⑶ SDS抑郁量表。
5.6 记忆、智力和人格改变  与上海市精神卫生中心合作由其(第三方)进行术后短期（1～3月）、中期（6～12月）和长期（3～5年）客观的专业测评。测评内容为:⑴ 韦氏记忆量表（WMS）；⑵ 韦氏智力量表（WEIS-RC）；⑶ 明尼苏达多相人格测验（MMPI）。
5.7 内分泌生化指标  分别在手术前后，检测血液生化指标，血皮质醇F、ACTH、CRH以及PRL、E2、FSH、LH等指标变化。
5.8 电生理脑电影响  分别在手术前后，记录128导联脑电变化。
6. 数据统计和比较分析

结    果

至报告时间，术后短期（1～3月）的随访工作已顺利完成，中长期随访有待于进一步观察，现将短期随访结果报道如下，
1. 靶点位置核实  分别于术后1天和术后1月，定期复查MRI核实靶点情况，双侧刺激电极植入位置符合预定设计要求，见图1

图1.  DBS植入术后1月复查影像学资料

2. 疗效评估  患者术后即停止吸毒，通过 >3月的临床观察，至今无复吸现象。随即抽检尿样阿片均为阴性，纳洛酮诱发试验阴性，SCID-DD量表评估阴性。
3. 副作用观察  术后短期副作用表现为意识模糊、呓语及小便失禁，程度较射频毁损手术明显减轻，并可很快恢复；临床结果证实该方法较射频毁损方法更加微创。术后3月复查，存在问题主要为失眠，表现为睡眠节律失调和睡眠质量较差；无其它不适症状。
4. 吸烟、饮食和性活动情况随访  经本院设计的吸烟、饮食和性活动情况随访表格调查，手术后2～3周患者饮食较术前明显好转，每天进餐次数和进餐量均较手术前有所增加。术后3月体重增加7.5公斤；患者吸烟史7年，术前吸烟2包/d，术后3月约0.5包/d；患者未婚，通过量表自评，性兴趣（性欲）和手术前比较基本相同。
5. 症状量表评估  症状自评量表（SCL-90量表、SAS焦虑量表、SDS抑郁量表）评估，术前指标高于常模参考范围[1]，术后对比提示多因素均有明显改善，见图2、图3。

图2.  药物依赖患者NAc DBS治疗前后的SCL-90廓图

图3.  药物依赖患者NAc DBS治疗前后的SDS和SAS分值比较

6. 记忆、智力和人格方面  通过术后1～3月心理量表（韦氏记忆量表WMS、韦氏智力量表WEIS-RC和明尼苏达多相人格测验MMPI）评估，未发现有记忆、智力和人格等方面不利影响，且患者记忆商和智商均较手术前有明显改善提高，见表1、表2。

表1.  NAc DBS治疗前后的WMS比较结果

WMS	手术前	术后1月	术后3月
经历	4	5	5
定向	4	5	5
1-100	7	10	8
100-1	14	13	13
积累	12	13	13
图片	12	11	11
再认	5	13	13
再生	6	10	10
联想	12	11	12
触觉	10	8	8
理解	6	9	7
背数	7	10	9
记忆商MQ	86	104	100

表2.  NAc DBS治疗前后的WEIS-RC比较结果

WAIS-RC	手术前	术后1月	术后3月
常识	8	8	10
领悟	12	13	11
算术	10	16	14
相似	10	10	9
背数	9	11	10
词汇	6	7	8
数字符号	12	16	17
填图	11	9	10
木块图	11	14	12
图片排列	11	10	12
物体拼凑	9	10	10
言语智商	94	105	102
操作智商	101	109	112
总智商IQ	97	107	107

7. 内分泌和电生理指标  血皮质醇F、ACTH、CRH以及PRL、E2、LH、FSH等指标均在正常值范围内，手术前后无明显变化。记录128导联视频脑电变化，也未发现明显改变。

讨    论

药物依赖/成瘾又称吸毒，是当今危害人类生存的最严重的医学和社会问题之一，截至2003年底，我国在册吸毒人员超过105万。吸毒者对毒品依赖包括生理依赖和精神依赖两个方面，令人遗憾的是，以往各种戒毒方法主要通过戒断生理依赖，对精神依赖却无能为力，致使大多数戒毒治疗失败，半年内复吸率高达95％以上[2-4]。故而如何戒除“心瘾”已成为治疗的重点和难点，防复吸也是世界性难题。现有研究证实，中脑－边缘多巴胺系统是成瘾药物产生奖赏效应的结构基础，其中伏隔核在调节药物强化作用方面居核心地位。外科手术戒毒通过立体定向技术，定位伏隔核，予以射频毁损，使短期复吸率降低到30～35％以下[4,5]，为戒毒开辟了新的途径。
然而，由于神经核团射频毁损手术在戒断毒瘾的同时，可能会损伤其它的正常生理功能（导致诸如情感、智力、食欲、性欲等方面的远期影响），以及某些脑结构功能的不确定性，是目前毁损手术戒除阿片类药物精神成瘾的争议焦点。
以上结果尚需等待长期观察后方能得出客观结论，那么，是否存在一种既能起到有效治疗作用，又没有/减少损伤的一种治疗方法呢？总结回顾功能神经功能外科的发展历史以及帕金森病治疗经验教训，我们分析这种方法是存在的。上世纪60年代在国外开始帕金森病核团毁损手术，而且在80年代后盛行一时，由于术后短期疗效非常满意，我国也进行了逾数千例[6]，然而，在手术后2～3年时间里，发现部分患者出现有进行性加重的并发症，如平衡障碍、异动症和吞咽困难等[7]。故此，该手术近五年来已被一种在国际迅速发展的新技术DBS（Deep Brain Stimulation，脑深部电刺激）所替代，随着其方法学上的不断完善，DBS比毁损术更为安全可靠。那么该技术原理是否也适合于戒毒病人呢？
我们分析认为，手术戒毒的缺点并非外科手段本身，而是选择射频毁损技术的缺点和局限性所导致，而这是可以通过DBS技术解决的。传统的核团毁损手术，通过射频热凝方法，使神经核团凝固坏死，造成永久性功能丧失，不可以逆转。DBS的本质是通过植入Ф1.2mm的刺激电极对神经核团进行长期的，体外可调的持续刺激达到治疗目的.临床观察到:低频刺激神经核团起到类似于激活该神经核团的作用,而高于100Hz的所谓高频刺激则起到抑制或阻断相关神经传导通路的作用[8]，不需要破坏神经核团，与传统毁损手术比较具有可逆性、治疗的可调节性和微创等突出优点。
通过反复论证，我们在前期27例射频毁损手术的临床研究基础上[5]，参照国外DBS治疗强迫症的经验[9]，进行了首例DBS戒断阿片药物精神依赖手术。临床结果证实该方法较射频毁损方法微创、副反应小，而且通过术后3月心理量表评估，未发现有记忆、智力和人格等方面影响。这无疑为该技术方法的深入研究，提供了实践依据。
伏核DBS与射频毁损不可能在技术上达到完全一致,在靶点选择上毁损比电刺激具有更大的自由度.我们可以在X轴上的左右位置上选择两个毁损点使毁损横径达到8mm,而目前DBS的刺激电极的设计无法达到上述要求,我们有两个选择,一是在两个毁损点的中点选择刺激靶点,这样可以兼顾内外两点,但都不能完全覆盖.二是选择两点中更为有效的靶点而放弃另一个,我们根据以前毁损术的经验认为,内侧靶点由于更接近隔区而显得更为重要,因此放弃外侧靶点着重刺激内侧靶点,实践证明此法有效.在实际操作中我们根据伏核的空间构造设计电极的穿刺方向,为使电极的走向能尽量贯穿伏核我们选择头皮的穿刺点为,前方尽量向前,但不出发际,以使电极呈向后位,两侧旁开中线4.5cm,以往的毁损经验告诉我们,毁损点越往下效果越好,因此我们将电极的末端第二点置于计算靶点上,这样可以保证刺激到全部核团.
NAc DBS术后除短时间意识模糊和呓语外，未发现有其它副反应和并发症。患者术后存在的睡眠质量问题[10]，主要与其在戒毒前长期形成的不良生活习惯（毒品依赖和睡眠节律紊乱）有关，故而术后需要接受相当时间的心理调正和康复治疗，重新培养健康的生活和睡眠习惯。
双侧伏核DBS戒断阿片药物精神依赖手术与DBS治疗其他神经系统疾病尚有不同.DBS近年来在治疗神经系统疾病中取得了飞速的发展,从传统的帕金森氏病到癫痫,疼痛,强迫症等DBS都显示出广阔的治疗前景,但以上疾病的性质决定了DBS必须是长期的甚至是终身的治疗,其电池的消耗是个最大的问题,若干年后的电池置换将使病人面临再次手术和经济的双重压力,而DBS戒毒阿片类药物精神依赖则有可能在病人完全戒断后取出刺激电极,从尔体现出完全无创的概念.
戒毒和防复吸工作是一项长期的综合过程，医学干预只是给予患者一个生理上的平台,使其摆脱阿片类药物的心理纠缠.要恢复到一个正常的社会人尚需正规的心理学的康复指导,和全社会的关心和接纳.我们在上海市戒毒办的领导监督下，与上海精神卫生中心的心理咨询部门协作，建立了一种生物－心理－社会综合戒毒的模式,在手术后施行心理咨询和行为指导，由社区志愿者一对一地谈心,帮困以利患者重返社会。生物－心理－社会综合戒毒模式的建立无疑对提高戒毒的成功率起到很大的作用.
本研究在国内外首次提出并应用DBS外科方法戒断阿片药物精神依赖，对神经核团不予毁损破坏，而是予以一定时间的电刺激，抑制/阻断药瘾环路，达到治疗目的，并达到微创。其方法的可逆性和可调节性，在起到有效治疗作用的同时，可避免/减轻副损伤，不会导致相关智力、情感、人格改变等长期影响。至今首例患者短期疗效满意，长期效果尚有待于进一步观察。

（注：该手术材料费经科研经费申请，手术费用予以大部分减免，致谢美敦力公司技术支持）

参  考  文  献

1  张明园. 精神科评定量表手册[M]. 第二版. 长沙: 湖南科学技术出版社, 2003. 17~27, 35~42, 230~232
2  van den Brink W, Goppel M, van Ree JM. Management of opioid dependence[J]. Current Opinion in Psychiatry, 2003, 16(3): 297~304
3  秦伯益. 戒毒药物的现状及研究进展[J]. 医药导报, 2002, 21(8): 467~468
4  Gao G, Wang X, He S, et al. Clinical study for alleviating opiate drug psychological dependence by a method of ablating the nucleus accumbens with Stereotactic Surgery[J]. Stereotact Funct Neurosurg, 2003, 81(1-4): 96~104
5  周洪语, 徐纪文, 王桂松等. 立体定向手术戒除药物成瘾的临床研究[J]. 第三届上海国际神经外科暨第三届亚洲神经肿瘤会议. 2004.11, 论文编号03-02-02
6  高国栋, 张华, 王学廉等. 帕金森病的定向手术适应症[J]. 中华神经外科杂志, 2002, 18(1): 12~14
7  胡小吾, 王来兴, 周晓平. 帕金森病手术治疗的随访效果和并发症[J]. 国外医学神经病学神经外科学分册. 2002, 29(2): 167~170
8  Greenberg BD, Rezai AR. Mechanisms and the current state of deep brain stimulation in neuropsychiatry[J]. CNS Spectr, 2003, 8(7): 522~526
9  Sturm V, Lenartz D, Koulousakis A, et al. The nucleus accumbens: a target for deep brain stimulation in obsessive-compulsive- and anxiety-disorders[J]. J Chem Neuroanat. 2003, 26 (4): 293~299
10 黄航, 吴小云, 郑成畴等. 海洛因依赖者脱毒后的睡眠质量及其影响因素[J]. 中国药物依赖性杂志. 2001, 10(4): 287~289