血管瘤及血管畸形的诊断与治疗方法
中山大学附属第二医院整形外科 梁伟强 综述 张金明（zxmrwk@yahoo.com.cn) 审校
血管瘤是婴幼儿最常见的良性肿瘤[1]，多在出生后2～4周发现小的红色胎痣，以后生长迅速。发病率较难计算，报道不一，为0.3％～1％，种族、性别及家族史都对血管瘤的发病率有影响，高加索人的发病率高于有色人种的发病率；女性婴幼儿的发病率是男性的3～5倍[2，3]；一般认为血管瘤无家族性。可以发生在身体任何部位[4，5]，多见于皮肤和皮下组织，其次为口腔粘膜和肌肉，再次为肝，骨骼，脾及神经系统，偶尔发生在消化道，肾脏等。有些血管瘤病灶位于骨骼及骨髓腔内，习惯上称之为骨中心性血管瘤。
一. 分类
传统形态学分类将血管瘤分为毛细血管瘤、海绵状血管瘤、蔓状血管瘤，混合型血管瘤，其中毛细血管瘤又进一步分为葡萄酒色斑和草莓状血管瘤。1982年，Mulliken和Glowacki[6，7]根椐血管病变的临床表现及组织学特点提出生物学分类，将血管瘤分两大类，即血管瘤和血管畸形，具有血管内皮细胞增殖的为血管瘤,而不具增殖倾向的血管内皮及衬里组成的血管病变为血管畸形。Jackson[8]等根据血管病变的临床表现、组织学特点和血流动力学的不同将其分为毛细血管瘤、血管畸形以及淋巴管畸形（淋巴静脉畸形），其中血管畸形又进一步分为低流量血管畸形和高流量血管畸形。
婴幼儿血管瘤大多出生时不存在，发病率男女比例为1∶3～5，多在出生后1个月内出现，前5～6月快速增长，6～12月到达稳定期，再后6～12月达到消退期。Mulliken[6]报道5岁前50％完全自然消退，7岁前70％完全自然消退。组织学特点是：血管瘤组织病理具有胚胎良性肿瘤特点，在增生期血管内皮细胞高度增殖，伴有或不伴有血管腔，肥大细胞数目增加；而在消退期，出现纤维化、脂肪浸润、细胞构成下降、肥大细胞数量保持正常或减少。血管畸形通常出生时已存在，发病率男女比例为1∶1，是一种先天性发育异常，为正常的血管内皮细胞而非真性肿瘤，因此组织病理看不到血管内皮细胞增殖，肥大细胞数目接近正常，雌二醇水平也低于血管瘤。血管畸形随年龄缓慢生长，颜色渐加深，增长速度和身体的发育成比例，不会自动消退。
二. 发病机制
血管瘤和血管畸形的发生机制目前尚未阐明，多数认为是与血管形成有关的疾病。血管瘤的增生（内皮细胞增生）可能是促血管生成因子水平增高，生长抑制因子水平降低所致，而血管畸形是胚胎血管发生和形成过程中的基因突变而致的结构异常。免疫组化表明增殖细胞核抗原、IV型胶原酶、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）和血管内皮生长因子（VEGF）[9-11]在增生期血管瘤中过渡表达，尿BFGF增高；而在血管畸形中，它们的表达均降低，尿BFGF水平也降低[12]。胡琼华[13]等研究发现血清中VEGF在血管瘤中增高，而在血管畸形中正常。细胞凋亡抑制基因bcl-2[14,15]在血管畸形中高表达，细胞凋亡抑制基因bcl-2在血管畸形病人中表达增高，它一方面通过增加血管内皮细胞对多种促凋亡因素的抗性；另一方面通过抑制血管内皮细胞凋亡，从而导致血管内皮细胞堆积而发生肿瘤；而bcl-2在血管瘤中低表达。血管瘤中雌激素受体、孕激素受体和雄激素受体水平明显高于血管畸形[16，18]。组织学研究发现毛细血管瘤与海绵状及蔓状血管瘤间存在着不同的发病机理。毛细血管瘤中血管内皮细胞是不成熟型，具有增殖特性，而海绵状及蔓状血管瘤的内皮细胞是成熟型，不具备增殖能力。
VEGF[13，18]是一种分子量为40～45kD的分泌性糖蛋白，它是一种内皮细胞的特异性有丝分裂原，其主要靶细胞是内皮细胞。在体外可促进内皮细胞分裂增殖生长，在体内以旁分泌方式作用于血管内皮细胞，促其增殖，诱导血管的形成作用十分强烈；可通过提高血管的通透性，引起血浆蛋白（包括纤维蛋白原）外渗；可以改变细胞外基质，使其更利于血管的生长。bFGF是一种较为公认的自分泌血管形成因子，它一方面可以直接刺激新生血管的形成；另一方面它也可以诱导VEGF的分泌。雌二醇可促进血管内皮细胞增殖，它与VEGF 、bFGF之间存在促血管内皮细胞增殖的某种协同或依赖作用，而三苯氧胺可抑制这种促增殖作用。VEGF及其受体与增殖性血管瘤的形成有密切关系，尽管其确切的机制目前尚不清楚，但随着VEGF及其相关蛋白的研究进一步深入，有可能通过基因调控和特异性抗体对VEGF及其受体的作用，把VEGF及其受体应用于增殖性血管瘤的临床诊断和治疗。
三. 临床表现
（一）.草莓状血管瘤：最常见的血管瘤，好发于头面部，往往出生时即有，或生后3～5周内出现，形似草莓，界限清楚，呈鲜红或紫色。可分为增生期、稳定期和消退期。增生期开始多表现为蚊咬状或针尖样红点，也可出生时即为片状，有的生长缓慢，有的数周内累及大片正常组织，并向深部扩展，破坏强；体表病灶周围先出现卫星灶，以后与中心融合。一般半年至一年半进入稳定期，生长停滞。病灶中开始出现灰白点，并逐渐扩大或融合，即提示进入消退期。
（二）.葡萄酒色斑：属于先天性毛细血管畸形。面积大小不等，往往出生时即表现为明显的粉红色、平坦的、界清的斑块，压之能退色;随年龄增长，眼色加深，变红、变紫；65%的患者在40岁前可增厚并出现结节，伤后易出血。
（三）.海绵状血管瘤：有充满血液的血窦和薄壁静脉所构成的皮下暗红、蓝红或紫色病灶，不波及皮肤，形状和大小不规则。四肢、躯干及面颈部均可发生，范围广泛的可累及骨骼及肌肉。其质地柔软而有弹性，有压缩性，体位试验阳性。可发生在肌肉内，成为肌间血管瘤。有血栓和静脉石形成时可出现局部疼痛。成年的海绵状血管瘤多表现为稳定而缓慢的发展过程。
（四）.混合性血管瘤：是草莓状血管瘤和海绵状血管瘤的混合体，出生即有，以后几个月生长快速；有的先表现为草莓状血管瘤。少数生长特别迅速，易于侵犯周围正常组织，造成破坏容貌、影响进食与呼吸，或器官移位，阻塞甚至损坏等严重后果，称为婴幼儿致命性血管瘤或重症血管瘤。
（五）.蔓状血管瘤:由于小动脉和小静脉互相吻合，成为迂回弯曲、有搏动的一种海绵状血管瘤。其典型特征是血管瘤及周围区域内可见念珠状或索状弯曲迂回的粗大而带搏动的血管，表面温度高于正常皮肤，可扪及持续的震颤，局部可听及连续性吹风样杂音。局部病灶组织可明显扩张增大，少数患者的耳、鼻、口或四肢被累及后体积逐渐增大，甚至为原来的数倍，表面可见到明显的搏动。广泛的动静脉瘘造成回心血量大大增加，导致心脏容量负荷增大，形成心功能不全及衰竭的危险[1,19]。
四. 血管瘤相关综合征
Kasabach-Merritt综合征[1]于1940年报道，表现为婴幼儿大面积的毛细血管瘤伴发血小板减少性紫癜，由于血小板在病灶内淤滞，发生严重的血小板减少症（小于1万/mm²），此综合征于消退期消失，输血小板无效，在血管瘤的婴幼儿中占1％，死亡率高达50％。
葡萄酒色斑同时累及眼神经和上颌神经时有15％的机会可合并难治性青光眼。1％～2％的患者因伴有同侧的软脑膜血管畸形，称为Sturge-Weber综合征。与此相关的最常见的是Klippel-Trenaunay三联征：葡萄酒色斑、静脉畸形、肢体长度异常。此变化较多累及较短侧的肢体，患肢常表现为软组织及骨骼过度增粗肥大，而且常伴有静脉系统的缺如和发育不良。于另一综合征Parkes-Weber综合征相似，后者常伴有动静脉瘘，当无是我那个经脉系统发育不全。较少见的Beckwith-Widemann综合征：表现为面部葡萄酒色斑、舌肥大、脐突出和内脏过度发育。
Maffucci综合征，是累及软骨和血管的先天性发育畸形，表现为多发性的海绵状血管瘤伴发一次肢体末端，如指（趾）骨和掌骨的骨软骨瘤。蓝色橡皮奶头样痣，出生即有的海绵状血管瘤，以后增大、增多为橡皮奶头样中间凸起的独特形状，中心为深蓝色，质软，有时可广泛累及胃肠道尤其小肠而引起黑便和贫血，甚至累及多个内脏和神经系统。
五. 影像学检查
大多数血管性病变可通过临床表现和体检作出诊断，但不典型病例的诊断可借助与影像学检查，怀疑有恶性肿瘤时还需做活检，另外，影像学检查还可以作为术前确定适应证、制定手术方案与术后判断疗效的可靠依据。目前,血管病变的影像学检查手段有超声波、瘤腔造影、磁共振(MRI)、增强CT、动脉造影(DSA)以及CT的血管造影(CTA)、磁共振的血管造影(MRA)。每一检查方法均有其有缺点，故不同病例需根据实际情况而采取最佳的检查方案，为临床诊断和治疗提供最佳依据[19]。
(1)超声：可以区分血管瘤和血管畸形，并进一步区分各种类型的血管畸形[20,21]。血管瘤因有实质性肿块可与血管畸形相区别；含有动脉成分的血管畸形可与没有动脉血流的血管畸形相区别；淋巴管畸形的平均阻力指数高于血管瘤和动静脉畸形；彩色超声尤其能有效地区别淋巴管畸形和静脉畸形。超声的局限性在于它不能表现出病变的范围或病变与邻近结构的关系。由于超声检查为无创性检查、操作简单、价廉，已成为血管性疾病的常规检查。超声还可以作为引导行瘤体内药物注射。(2)增强CT：可用于确定血管性病变的空间关系和骨骼结构的改变。血管瘤表现为一边界清楚的肿块，增生期密度均匀、增高，血管造影显影时间长，滋养动脉在肿瘤的周围可形成赤道样的网；很少发生骨骼和软组织的变形和增生，但可产生压迫作用。而血管畸形表现为弥漫性的病灶，完全由血管组成而没有间质显影，其表现形式依其主要畸形管道的类型而定：血管畸形密度不均，偶尔钙化，淋巴管畸形可见多叶性的囊肿；低流量血管畸形常常伴有弥漫性的骨骼增生、变形或延长，高流量动静脉畸形有破坏性的骨质变化。CT扫描不能了解血流量，在血管性疾病的诊断重已渐被MRI所替代。(3)MRI：既能表现病变的范围、病变与周围结构的关系以及是否有骨的侵蚀方面，又能表现出血液流变学的特征，是区别血管瘤和血管畸形的金标准[22]；尤其能区分高流量的血管病变。静脉畸形为T2WI上高信号、均匀的团块影；毛细血管畸形在MRI上不能显示；动静脉畸形为不规则的蜂窝状流空血管巢及曲张的营养血管,T1及T2WI都表现为低信号影；混合性血管畸形兼具有静脉畸形和动静脉畸形的表现特点。但治疗后复发的血管畸形的信号呈紊乱状,难与治疗后瘢痕、修复后的皮瓣及临近异常组织的信号相区别，故现阶段还难以根据MRI来作为治疗效果的评判标准及随访工具。(4)DSA：对大血管畸形的检查最有效。有明显的血液分流时可在同一张造影片上见到动脉和静脉，并可据此进行血管栓塞和设计切除的手术方案[23]。
CT的显示适合于高流速及混合性血管畸形,而对低流速血管畸形,特别是大面积的低流速血管畸形,CT难有很好的显示。局限性、体位反应敏感的低流速血管畸形,于CT上可有良好的增强,其病变的显示与瘤腔造影有很好的一致性,但瘤腔造影较CT价廉,显示病变的同时又可粗略反映病变的血流特性,此种情况下可取代CT。DSA对病变的显示与CT有较好的一致性,即只对高流速及混合性血管畸形有较好的显示,但DSA在反映病变的同时,又可清楚地显示供应动脉及回流静脉,可反映动静脉间异常吻合的程度,是栓塞治疗前必不可少的检查。MRI对各种类型的血管畸形均有阳性显示,不象DSA和CT仅能显示高流速及混合性血管畸形。尽管MRI、CT和DSA对高流速及混合性血管畸形均可显示,但MRI的显示效果较CT更为准确；MRI可以直接提供各种层面的断层图像,不象CT只能提供横断面、冠状面像,而且冠状面像还需于扫描中变换体位才能获得；DSA也只有正位及侧位像。但对骨组织及钙化病灶的显示,MRI不如CT。DSA对高流速及混合性血管畸形的显示能力及所反映的信息是MRI不能代替的。即使注射增强剂,CT对病变周围结构的显示,特别是软组织的显示,也不如MRI,而DSA通常不能显示病变与周围结构的关系。CT对血管畸形的显示需静脉内注射增强剂,除注射本身的创伤外,增强剂还会给患者带来一些不良反应,同时患者还须承受程度不同的放射损伤。DSA的成像创伤最大,它需行股动脉穿刺插管,患者及操作者均需较长时间暴露于放射野。MRI是完全无创伤的影像方式,到目前为止还没有任何一种血管影像方式可以提供如此多的病变信息。它可以在不用造影剂的情况下优于其它血管影像方式,准确地显示病变的解剖位置及与周围组织的关系,并可区分高流速和低流速血管病变,多方位、多层面显示病变。但在显示高流速及混合性血管畸形的供应动脉及回流静脉方面,DSA明显优于MRI。但是,影响MRI信号强度的因素较多,血管畸形曾行金属夹栓塞治疗的患者、配备心脏起博器的患者以及幽闭恐怖综合征患者严禁行MRI检查。血管畸形的影像诊断中,MRI和DSA都有着各自不可替代的重要作用,二者应予结合应用,而增强CT扫描则渐呈被替代的趋势。以MRI作为血管畸形的最初检查手段,对高流速及混合性血管畸形应结合DSA[24-26]。
六. 治疗
虽然目前对血管瘤的治疗有多种方法，包括手术、冷冻、栓塞、硬化剂注射治疗、激素、干扰素、核素敷贴、微波热凝、激光照射、射频治疗等，但没有一种方法十分理想；大多数治疗方法缺乏严格的适应证，人们常常把血管瘤和血管畸形这两类发生和发展有所不同的疾病等同一起，使用同一治疗方法，从而影响治疗效果。因此，治疗时应针对每一种血管病变机制研究最佳治疗手段，探索分类优化的综合治疗措施，以期达到按不同类型分别处理的最佳效果，力争达到病变控制、周围组织保存的选择性治疗目标，使病变造成的危害减少到最低程度[27，28]。
血管瘤通常在5岁时病变消退50%，在7岁时消退70%，因此最好充分利用其自然消退这一特点，对不影响功能且未出现并发症的血管瘤不作干预，让其自行消退。对于血管畸形，因其不能自行消退，一旦发现应积极治疗，防止畸形进一步发展[27]。
（一）. 治疗适应证
适应证包括初次发现瘤体很小但生长极其迅速；发生在特定部位，如眼眶、鼻尖、唇红、会阴部等引起功能障碍；造成局部卫生不良；合并有并发症如瘤体出血、溃疡，听、视力受损，呼吸道阻塞，心功能不全等；血管瘤伴血小板减少综合征[27，29]。
（二）. 治疗原则
血管瘤增殖期，以动态观察为主。生长在口腔、颜面等重要部位、危及生命或重要器官功能者，应积极治疗。首选非创伤性治疗，方法有激光、激素、α－干扰素、硬化剂、平阳霉素、压迫疗法等；退化期以观察为主，必要时手术整形。
血管畸形：除中线型微静脉畸形外，均不能自行消退，临床上应明确类型，尽早处理。其处理原则是：中线型微静脉畸形以观察为主，多自行消退。微静脉畸形以激光光动力治疗（铜蒸汽激光、氪激光）。静脉畸形，根据部位、大小和回流速度，选用不同治疗方法。口腔黏膜、浅表畸形：Nd:YAG激光、平阳霉素注射；深部、局限、低回流型畸形：硬化剂治疗（平阳霉素注射）；深部、高回流型畸形：无水乙醇及其它硬化剂治疗、翻瓣激光、手术等综合治疗。动静脉畸形：软组织相对局限者，辅助栓塞后手术或硬化剂治疗；软组织弥漫型，以栓塞（双重栓塞疗法）为主的综合治疗；颌骨以永久性栓塞治疗,或暂时性栓塞后手术治疗。淋巴管畸形：平阳霉素瘤内注射、手术治疗[27，30]。
（三）. 疗效评价（outcome measures）标准
国内通常将治疗效果分为4级，即：（1）治愈－注射后瘤体完全消失，表面色泽正常，无功能障碍，随访无复发；（2）基本治愈－注射后瘤体基本消失（缩小80%以上），皮肤色泽接近正常或有轻度色素沉着，无功能障碍，但外观尚未完全恢复正常，尚需治疗；（3）有效（好转）－瘤体明显缩小，但不足2/3，需继续治疗；（4） 无效－瘤体无缩小，保持不变或继续增大。国际上常用的是4级分级标准（Achauer BM等），即：I级（差）－瘤体缩小0～25%，II级（中）－瘤体缩小26％～50%，III级（好）－瘤体缩小51％～75%，IV级（优）－瘤体缩小76％～100%[30]。
(四). 激光治疗
激光治疗脉管性疾病主要用于浅表血管性疾病，包括葡萄酒色斑和浅表的婴幼儿血管瘤。继Apfelberg（1981）将氩离子激光用于增生期浅表血管瘤治疗后，近年应用480～630nm波长的激光治疗浅表的血管性疾病已较为普及，其原理主要是依赖选择性光热作用。选择性光热作用是指利用毛细血管内的血红蛋白在580nm波长附近存在吸收高峰，而周围组织吸收热量较少的特征，以及脉冲间期散热的原理，实现对血红蛋白较高选择性的热凝固作用，最终导致血管闭塞。可以选择脉冲染料激光、倍频YAG等。一般不易发生继发的瘢痕形成、色素改变。故此，对婴幼儿期的葡萄酒色斑治疗效果较明显，已成为国内外较普及的一线治疗方法；较以往的氩离子激光、铜蒸汽激光等连续激光相比，是一种操作简易，而又安全、较可靠的治疗方法，并发症也很少。但缺点时治疗次数多，费用昂贵，治疗区色泽不均匀。但由于该波长范围内可见光的实际穿透力较弱，不足以损伤大多数草莓状血管瘤的全层，而且激光仅是物理性的破坏，无法阻止增生期毛细血管瘤的血管增生与细胞增殖，不能作为主要的治疗方法，故对婴幼儿血管瘤接受脉冲染料激光治疗的适应证是：对外观影响较明显的，仅在表浅、面积较少且生长缓慢或停止生长的部分毛细血管瘤，并以不形成任何瘢痕及永久性色素改变为前提。
近年来长脉冲的倍频Nd:YAG激光成为选择性光热治疗的另一选择，其原理是血红蛋白在532nm处也存在较大程度的能量吸收，而倍频Nd:YAG激光能比染料激光提供大得多得能量密度。临床上可以采用手术翻瓣Nd:YAG激光治疗深部海绵状血管畸形。治疗中主要考虑周围组织结构热损伤问题，主要是神经损伤；研究证明，Nd:YAG激光照射与神经损伤存在量效关系，即在照射能量密度范围内，对神经损伤较少，不致造成神经功能障碍。治疗时需用冰盐水持续冲洗降温，可以减轻对周围组织得热损伤，治疗剂量以70～140J.cm2为宜，照射由边缘向中央进行扫描，可见瘤体立刻萎缩，消退或呈黑色硬块，深部瘤体经浅表照射后，去除凝块后继续照射至瘤体消失；治疗中应注意避免神经被误照。治疗后酌情放置引流，加压包扎。术后可以应用激素控制组织反应性水肿。实践证明手术翻瓣Nd:YAG激光深部血管畸形得选择性治疗有助于避免周围组织损伤，保留机体正常功能并保留了周围正常组织有利于美观；免除手术切除可能出现的大出血；提高患者的生活质量。
而铜蒸汽及溴化亚铜激光在原理上属于光动力学效应，利用光动力学效应治疗葡萄酒色斑，是利用内皮细胞在特殊时相内光敏物质的特异性分布，经光激发产生光敏杀伤作用而造成内皮细胞损伤，管壁破坏、机化后，毛细血管闭锁而破坏其畸形的毛细血管网。此方法治疗次数少，增生瘢痕发生率低，消退后色素较均匀，不留永久性色素改变[1，31，32，33，34]。
(五). 激素治疗
Zarem(1967)报道了1例面部巨大血管瘤伴发Kasabach-Merritt综合征婴儿的激素治疗过程及结果，标志着使用甾体类激素治疗增生期血管瘤的开始。Folkman（1983）的实验初步证实了部分甾体类激素在体外对血管的生成过程有抑制作用，因此，口服皮质类固醇治疗血管瘤及血管瘤局部激素注射治疗的基本原理，可能是通过控制血管瘤毛细血管内皮细胞异常增殖，并形成幼稚的新生血管的血管生成过程，达到对增生期血管瘤的治疗作用[1]。
皮质类激素对婴幼儿血管瘤有肯定的疗效，其作用机理可能与雌激素有关；研究表明婴幼儿海绵状血管瘤组织中，雌二醇及其受体的水平明显高于正常组织，雌激素可能与其相应的受体结合，刺激血管内皮细胞增殖和血管充血，促进血管瘤生长。皮质类激素与雌激素同属甾体类激素，两者可以与其受体发生竞争性交叉性结合，皮质激素还可能抑制肾上腺皮质分泌雌激素，使血清雌激素水平下降从而控制血管瘤的发展[29]。
对血管瘤治疗见效的时间因人而异，短的可能10天即见生长停止。血管瘤对激素治疗的有效率自30％～90％不等。有效率的明显差别与3种因素有关，即治疗剂量、治疗周期长短和开始治疗的年龄。激素治疗宜在1岁内进行，最好在出生后6～8个月；曾有人报道6个月前开始治疗成功率可达93％。迅速增长的血管瘤经过皮质激素治疗后，肿瘤组织可停止生长，体积明显缩小，恢复原状。治疗早期见效，表现为肿瘤生长停止，而非即见消退，治疗导致血管瘤提前进入稳定期和消退期，表现为瘤体变软，表面开始发白，出现皮面皱纹，生长停止，完全消退是一个惨怛数年的漫长过程。但并非所有的增生期血管瘤都对激素治疗敏感，在第一疗程无效表现的血管瘤提示对激素治疗不敏感，不应该选择继续使用大剂量的激素治疗；对已进入消退期的血管瘤进行激素治疗更是不合理，因此时血管形成的过程已经中止[35]。
激素治疗疗程长、剂量大，伴有并发症，应严格控制适应证。一般认为，头面部较大面积的血管瘤、生殖部位血管瘤，伴有各种并发症及已有影响正常生理功能表现的增生期患者为首选。目前对难治性、多发性及危重的婴幼儿血管瘤，静注或口服激素是有效加速其自然消退的首选方法。治疗前需检查血常规、出凝血时间及血小板计数，并测体重。静脉给药为较慢速度推注强的松，剂量为每日30mg/kg（3天）—20mg/kg（4天）—10mg/kg（7天）—5mg/kg（7天），每日总剂量不超过100mg。口服强的松则以每日4mg/kg，隔日晨起一次服用，共8周，以后每周减量1/2，一直减到每日总量5mg止。一个疗程为10～11周。可用2～3个疗程，每个疗程间隔4～6周，每日总剂量不超过50mg。给药期间可同时服用维生素A、D、B1、C及钙片以减轻激素的副作用[1，27，37，38，39]。
激素治疗的副反应包括类库兴综合征月脸、生长阻抑、胃肠道刺激症状及溃疡、水电解质不平衡、血压增高、血糖及尿糖增高、行为障碍以及免疫抑制等。终止治疗后所有这些副反应均是可逆的[1，38]。
由于全身用药的副反应，有的学者提出病变内注射激素治疗血管瘤。可采用短效的倍他米松联合长效的去炎舒松或单用去炎舒松，病变内注射激素的疗效类似全身用药。Chen等对155例头颈部血管瘤行病变内局部注射去炎舒松，有效率达95％，而类库兴综合征、皮肤萎缩、过敏性休克等并发症发生率为6.4％，注射量主要根据病变组织大小而定，而非公斤体重计算；并且发现眶周病变治疗效果显著，而位于口周部位病变局部注射治疗效果相对欠佳[40]。
(六). 硬化剂注射
目前血管瘤和血管畸形的药物治疗主要是硬化剂注射治疗。可作为单一的治疗方法,亦可与手术、激光等联合治疗。对于广泛性病变,硬化剂注射的次数多,治疗后复发的机会较大。除了鱼肝油酸钠、平阳霉素和无水酒精外,作为硬化剂应用于治疗脉管畸形的药物还有十四烷基硫酸钠、乙醇胺、醇溶蛋白、泛影酸、喹啉、罂栗油、高渗葡萄糖、四环素或强力霉素、OK2432(溶链菌)、Ethibloc和脲素等[36]。
5%鱼肝油酸钠是临床上常用于治疗脉管畸形的硬化剂。其主要作用机制是促进血液中蛋白质的凝固,促进血小板粘附于血管内皮细胞形成血栓,并因血栓机化而导致血管闭塞,以达到治疗目的。鱼肝油酸钠治疗后,部分病例中出现复发,其原因可能有:鱼肝油酸钠注射剂量不足,有残余瘤体存在；鱼肝油酸钠注射治疗后,形成的血栓被吸收或溶解,导致管腔再通而复发。与平阳霉素相比，局部水肿明显，药物外渗可引起组织坏死，存在大出血的危险[29,36,41]。
平阳霉素是由平阳链球菌中提取的抗肿瘤药物,与国外的博来霉素A5具有相似的化学结构。1982年Lewis首先报道用博来霉素治疗淋巴管瘤，其后相继有用该药治疗淋巴管瘤及血管瘤的报告。病变内注射平阳霉素后的主要组织学变化是血管内皮细胞水肿、变性损伤,管壁不同程度增厚及管腔狭窄，管壁结构消失，官腔闭塞。管腔内血栓形成和管腔外的炎症反应不及鱼肝油酸钠注射后明显。因此,作为硬化剂治疗脉管畸形的局部肿胀、疼痛等副反应较轻。治疗血管瘤疗程较短，药量适当，注药方法规范时无溃疡、瘢痕形成，而且在其它疗法不宜实施或治疗失败时仍可适用[36,42,43,44]。
无水乙醇作为一种有效的永久性栓塞剂已广泛应用于临床,对脉管畸形的治疗具有较佳的疗效。无水乙醇治疗脉管畸形的机制:(1)直接作用于血管内皮细胞,致血管内皮细胞损伤；(2)引起血液有形成分破坏、蛋白质变性；(3)管腔内血栓形成。有的学者认为无水乙醇破坏性最强,因此,复发率最低[29]。
OK2432是从溶血性链球菌A组Ⅲ型低毒变异株Su株开发而来的生物反应调节剂。作为硬化剂行病变内注射后立即激发炎症反应,诱导效应细胞产生大量IL26 和TNF 等,导致内皮细胞损伤。淋巴管畸形采用OK2432治疗效果好[29]。
硬化剂注射治疗血管瘤血管畸形是一种比较安全可靠的治疗方。疗效与硬化剂类型、剂量、病变类型、范围等有关。毛细血管畸形或微静脉畸形和动静脉畸形,因药物难以注入病变内或注入的硬化剂不能保持在病变内,尚无较有效的药物治疗手段。头颈部静脉畸形行硬化剂治疗必须注意的一点就是该区的静脉缺乏瓣膜,许多面中1/3的静脉可通过眼上、眼下静脉与海绵窦交通。因此,注射硬化剂后可能发生海绵窦意外栓塞。另一方面,面下1/3的静脉常直接回流至颈部,所以该区病变的硬化剂治疗相对较安全。
为了发挥药物的不同作用或利用协同作用,减副反应,提高疗效,临床上常应用平阳霉素与5%鱼肝油酸钠联合应用(交替使用)。有的学者对单一用药与联合用药治疗口腔及面部静脉畸形的疗效进行比较,发现平阳霉素与鱼肝油酸钠联合应用的疗效明显高于单一用药应用的病例[45]。为了增加药物的局部停留时间,可采用碘化油乳剂与平阳霉素联合应用；此外,地塞米松与鱼肝油酸钠及平阳霉素等联合应用可减轻局部肿胀等不良反应[46]。
硬化剂治疗的并发症包括过敏反应、中毒反应、皮肤粘膜坏死以及感觉神经或运动神经功能障碍。有学者认为成年人无水乙醇的用量超过1.2ml即可能导致脑中毒反应,儿童不宜应用该药治疗。皮肤或粘膜坏死的发生率约10% ,可能是由于用药量大或药液渗入皮下、粘膜下组织。这种并发症较多见于无水乙醇、鱼肝油酸钠注射后,而应用博莱霉素或平阳霉素后很少见。因而,对累及皮肤或黏膜浅层的病变宜选择平阳霉素。此外,无水乙醇、鱼肝油酸钠等注射后局部软组织肿胀较重,在治疗舌根、口底、软腭或咽部病变时,因术后肿胀可能引起呼吸道阻塞。博莱霉素、OK2432注射后常出现发热,对症处理后可缓解。博莱霉素或平阳霉素的主要副作用是肺毛细血管内皮细胞损伤引起间质性肺炎和肺纤维化；有资料证明平阳霉素用到160mg以上可使肺纤维化,但很少见,且多发于老年患者[36]。
(七). 干扰素治疗
White（1989）年首先应用干扰素α-2a成功治疗了1例肺部毛细血管瘤病的患者。近年临床上开始应用α-2干扰素治疗血管瘤，由于副反应较多，干扰素治疗血管瘤的主要适应证是：作为占位并侵犯主要脏器或通道而危及生命、生长在四肢有致截肢危险，并经皮质激素系统治疗无效的重症婴幼儿血管瘤；对Kasabach-Merritt综合征，可作为一线药物。与激素治疗不同的是干扰素对各期血管瘤均有效，绝大多数血管瘤治疗后病变消退明显[36]。
干扰素治疗血管瘤的机理尚不明确,可能有多个方面：(1)诱导血管内皮细胞凋亡；(2)抑制血管内皮细胞生长因子的释放；(3)抑制碱性成纤维细胞生长因子的转录和在血管瘤中合成；(4)抑制血管内皮细胞增生和迁徙[47]。
干扰素治疗通常是经皮下注射300万/m2体表面积/天，持续半年以上。α-2α干扰素治疗血管瘤的副作用：(1)流感样症侯群，即低烧、嗜睡、味觉改变、厌食、便秘、肌痛、头痛、腹泻、体重减轻；(2)轻或中度的中性粒细胞减少；(3)肝脏转氨酶升高；(4)约有7%的病例在用药后的高烧期出现癫痫发作，甚至引起痉挛性双瘫；(5)偶尔出现视网膜棉絮状渗出点。因为干扰素治疗的时间较长(6～8个月)，应定期(每月)对血象、肝转氨酶水平等进行监测，并对患者进行神经病学检查和评价。多数学者认为副作用是短暂、可逆的，停止用药后症状可自行消退。副作用的发生具有较大的个体差异性，通常有一定的剂量依赖关系[48]。
(八). 放射治疗
放射治疗具有悠久的历史，由于放射治疗对许多增生期的血管瘤有明显的抑制作用，能缩短进入消退期的时间，因此对不少病例都有助于其较快消退。适用于草莓状毛细血管瘤，对部分海绵状血管瘤和混合型血管瘤亦有效。历史上先后使用过X射线、同位素敷贴、鐳照射及同位素胶体注射等多种方法。增生期血管瘤的血管内皮细胞处于幼稚的增殖状态，对放射治疗有较高的敏感性，经过治疗后血管生成过程停止，瘤体内产生血管内膜炎，毛细血管闭塞、变性，弥漫性血管硬化和血管周围基质的纤维性变，控制瘤体迅速生长扩大，最终致肿瘤缩小或消失，效果较为可靠和客观。但由于放疗可能出现局部皮肤色素改变尤其是色素减退、疤痕形成、毛细血管扩张等并发症，导致了对消退后皮肤最终效果的影响；此外剂量过大的放射治疗甚至可造成骨生长中心的阻抑、深部组织损伤及慢性放射性皮炎或放射性骨髓炎等并发症[1]。
核素敷贴：32P敷贴治疗皮肤血管瘤，利用放射性核素32P衰变时发射的ß射线，由于射线的电力辐射效应，血管瘤产生放射性炎症，血管内皮水肿，微血栓形成，血管壁萎缩、闭塞，瘤体消退，对于毛细血管效果较好。32P敷贴治疗小儿皮肤血管瘤副作用主要是敷贴部位瘙痒、局部色素沉着、浅表疤痕形成[49]。
X－刀治疗：颅内血管畸形通常采用立体定向X-刀治疗，使血管内膜增生而导致血管闭塞或使瘤壁组织发生炎性反应、胶质增生,瘤体固缩,以达到加固瘤壁，防止血管畸形体积增大和再出血的危险。X－刀治疗适应证标准:1.病变直径小于4CM或颅内多发。2.位于重要功能区或深在部位。3.无症状或以癫襉发作为者。4.位于颅中窝,手术切除困难或术后残留部位。5.病人一般情况差,不能耐受手术或拒绝手术[50]。
(九). 射频治疗
射频治疗的原理主要是：射频机以交流电方式，通过针式单极或双极电极作用于组织，利用低频电磁波对生物组织本身作为热源的内部加热即所谓“组织内生热效应”而起作用，这种组织内生热效应使组织蛋白凝固、血栓形成、血管闭塞，从而使组织萎缩或坏死脱落，其电磁波可产生足以使蛋白变性或凝固的低热能，这种内生热效应的特点是局部表面温度低，仅600C～800C，使血管闭塞、组织变性、萎缩而达到治疗目的。其与激光相比，激光汽化组织需1000C，并可产生750～8000C的高温，高温传导致周围组织热损伤。而射频治疗所产生的低热能则避免这种周围组织热损伤[29]。
射频治疗尤适用于耳鼻喉部手术不易进行之处,出血量明显减少[51]；或者深部器官组织的血管瘤，如肝、肾血管瘤等。
(十). 微波治疗
微波属于非电离辐射，是指波长在1mm～1m，频率为300～300000MHz的电磁波，它不能使化学物质产生电离作用，只能对分支的自由旋转度起作用，不能改变物质的化学性质，使用安全。微波导入组织后，能使机体局部组织的极性水分子随交变电磁场的迅速变化而产生剧烈运动，使富水性组织在局部出现高温，利用高温达到破坏病变组织的目的。微波组织热凝有以下特点：①在组织内形成内外同热；②热凝时无烟雾产生；③辐射器周围组织凝固，热效应衰减不明显。血管瘤为富水组织，在微波导入时，产生的热量大大超过正常组织。微波治疗后，病变组织血管内皮细胞及平滑肌细胞均变性坏死，腔内为凝血块，周围正常组织因含水量少于病变组织而不受破坏。与其它的热疗方法不同，微波加热的热源不是从外部传导，而是由生物组织本身产生的，这种热作用效率高，均衡性和热稳定性好。在治疗颌面部血管瘤效果较其它方法安全可靠，损伤小，值得推广[29，52]。
(十一). 冷冻治疗
适用于毛细血管瘤，对草莓状毛细血管瘤疗效较好。冷冻后血管内发生阻塞性血管内膜炎，使肿瘤退化消失。常用的冷冻剂有二氧化碳(干冰)、高压氧冷冻器、氯乙烷、液氮等。将冷冻剂置于肿瘤上5秒钟～10秒钟(液氮冷冻以不超过60秒钟为宜)，婴幼儿冷冻时间减半，冷冻1次～2次即可。小儿出生后二周内作干冰冷冻效果更理想，可减少瘢痕形成。并发症包括表皮破溃后继发感染，治疗后常有皮肤瘢痕和色泽改变等。
(十二). 铜针治疗
铜针通电或留置术治疗海绵状血管瘤具有诸多优点，尤其适用于漫无边际、手术难度大的病变。1974年，Mullans首先采用铜针留置术治疗颈内动脉海绵窦瘘获得成功，其方法是将33-40号细软的铜丝通过立体导向手术插入海绵窦内。1975年，Hosobuchi改进了上述方法，插入铜丝后给予直流电0.2～0.8mA，通电时间10～30min即可使血栓形成。1982年，Ogawa和Inoue又采用电凝法治疗头面部蔓状血管瘤。1992年，Chou在实验室将铜针、不锈钢针及竹针分别留置在血池中,进行了24、48和72h的观察，结果显示铜针表现出最强的血液凝固作用，并提出外加直流电能增强这一效应。应用铜针留置及直流电治疗海绵状血管瘤52例，取得良好治疗效果。1993年，王大玫等报告用铜针留置术治疗196例头颈部海绵状血管瘤及其他血管疾病，均获得较好的治疗效果[1]。
铜针留置栓塞疗法之所以能治疗血管瘤，其原理是铜针释放的正电荷改变了血窦内的负电位，使瘤腔内的血小板、白细胞、红细胞相互作用，引起凝血及无菌性血管内膜炎症反应，导致纤维化而使血窦闭塞；此外，铜离子直接对血管壁的破坏也有一定作用。而通4－6V直流电可加快血栓形成[53，54]。
铜针留置在瘤体的时间一般为5～7d，1天或隔天采用电压为6V直流电的G6805型电针仪，按患者耐受，通电15～30min，3～5次为1个疗程。留针期间，大多数患者均有全身发热、呕吐、疼痛、全身乏力等反应，不必特殊处理，拔针后最好加压包扎术区[55]。临床上有发生急性血管内溶血的报道[56]。
本方法与常规手术比较，痛苦小，疗效好，方法简便易行，不致影响或较少影响外貌和功能，出血少，可反复进行治疗，费用低，适用于手术和其他方法难以彻底治疗的静脉畸形[55]。
(十三). 中药制剂治疗
中医对血管瘤的认识：血管瘤中医病名为“血瘤”，《外科正宗》记述，“血瘤，微紫、微红、软硬兼杂、皮肤隐隐、缠若红丝、擦破血流、禁之不住”。中医辨证为：心火内盛，气阴两虚，血热阏滞夹毒，凝结于血络气血乖逆，留而成瘤。治则：益气养阴、清热解毒、凉血行瘀。汪文杰[57]等对96例体表血管瘤采用自行研制的“化瘤膏1号”外敷及“血瘤康1号”内服，效果良好，且无任何毒副反应。
(十四). 压迫治疗
瘤体上放置橡胶海绵等松软物，以弹力绷带加压包扎，或间歇性气动压迫，可缓解症状，促进消退。主要适用于四肢、躯干、乳腺等部位婴幼儿血管瘤的治疗。秦中平等的研究表明，气压疗法对血管瘤有确切的治疗作用，能明显促进和加快病变的消退进程，其治疗后的功能正常，外观较自然消退的好；该法对Kasabach-Merritt综合征有确切的疗效，可预防血管瘤并发症的发生。
(十五). 栓塞治疗
栓塞治疗适用于动静脉畸形和颌骨中心性血管畸形。对于非常严重的血管瘤及血管畸形而又不能手术的病人、出血严重的病人、手术不能达到的部位以及其它方法无效的病人都可以考虑用栓塞治疗。临床上可根据脉管病变的临床分期和血管造影的结果可分别采取单纯介入治疗、介入后手术治疗、部分手术后行介入治疗、介入后药物注射治疗等[28，58]。
介入栓塞治疗是一种较安全、成熟的有前途的治疗脉管疾病的的方法；Brooks1930年利用栓塞技术来治疗血管畸形，Seldinger在50年代创造了沿用至今的穿刺动脉后插入导管的Seldinger技术，1965Djindjian年首先运用了超选择插管技术，Tracker在80年代提出微导管技术。针对不同解剖和动静脉畸形的特点，可以选择相应的栓塞材料[59]。
目前临床最常应用的永久性栓塞材料主要包括：二氰基丙烯酸对丁酯(NBCA)、乙醇、PVA和金属螺圈。栓塞剂有液体和固体2大类。常用的液体栓塞剂有二氰基丙烯酸对丁酯(NBCA)和无水乙醇。常用的固体栓塞剂有明胶海绵、聚乙烯醇泡沫微粒(PVA)、金属圈等[60]。
利用微导管尽量接近动静脉畸形的病灶是介入治疗成功的关键。由于动静脉畸形的核心病理结构是畸形的血管团，而不是与之交通的供血动脉或引流静脉，所以认为介入治疗的关键是超选择性栓塞，越接近病灶的末级动脉越好。介入治疗的一个重要的原则是由里到外进行血管栓塞，首先要栓塞最小的血管，避免在上游先把治疗的通路堵塞。对疑难病例选择术前的介入治疗可以易化手术，对流量很大的病例，术中出血是十分棘手的问题，但选择栓塞治疗，尤其是NBCA或PVA栓塞后,手术中的出血将极大地减少；此外,还可以减少切除的范围,以兼顾外形和功能,减少复发[28，60，61，62]。
(十六). 手术治疗
手术对各种类型的血管瘤均适用，尤适合以下情况：瘤体较小，可以一次切除；其他治疗方法效果不佳；瘤体生长过大，严重影响功能及美观者；海绵状血管畸形及动静脉畸形。对于生长迅速，危及功能的血管瘤，应尽早手术[29]。对于巨大血管瘤又伴有凝血障碍者的手术过程中须防止过多的出血和及时补充血容量，术前应作好充分准备。对于孕妇应行预防性切除，以防止怀孕过程中血管瘤增大[63]。术中应尽可能全部切除肿瘤，当确实无法根治时，也可局部切除。缝合时做到尽可能精细，这样不仅很可能达到根治，而且对后期的外观影响不大。手术时注意根治性和功能性相结合，对于大面积缺损，原则上要求一期修复；对深部重要组织裸露或明显影响外观的情况下，应采用血供丰富的组织瓣修复，以保护深部组织和维持外形[28]。
术前明确诊断，全面了解病变情况，判明瘤体侵及范围及程度，充分作好术前准备。有条件的情况下作数字减影明确范围，同时作血管栓塞。对广泛性无搏动性血管瘤，术前应作静脉造影，对先天性动、静脉瘘则需作动脉造影。术中应采用控制性降压麻醉，并重视细致止血，较大血管瘤术前需备血，有些侵及范围广的血管瘤术前应输血。头面部的蔓状动脉瘤如果侵及肌肉、颅骨外板内的血管，会与颅内静脉窦相连接，手术可能发生难以制止而致命的出血；因此，应先行颈外动脉结扎，然后将进入瘤体的主要血管结扎切断，再切除瘤体；也可在瘤体四周缝扎，以减少术中出血。为防止术中发生意外情况，对有大量出血，且各种止血措施无明显效果者，应立即中止手术。
手术可以作为单一的治疗手段，也可以结合其它治疗方法而提高疗效，并在减轻手术难度具有较大意义。例如范围较大、部位深在的海绵状血管瘤，术前可以行硬化剂注射、铜针治疗或电化学治疗，可使瘤体缩小变硬，减少出血量和手术范围；也可以行手术翻瓣激光治疗，也可考虑部分或大部分切除，待术后再结合其它治疗。对较大的蔓状血管瘤，术前可以先行栓塞治疗，再于短期内接收手术，可减轻术中出血[27]。
当然，手术治疗仍然有它的局限性，对于巨大、深在或波及重要器官的血管瘤，如累及咽喉、颅底或整个肢体，或与胸腔内相通，则手术是危险的选择。
血管瘤的分型尚需由病理到临床进一步深入研究，对于每一种治疗的机制尚待更加深入的基础研究。大型血管瘤的治疗尚需依赖手术切除，一些巨大病灶或混合病灶仍然十分棘手。将来的治疗方向依赖于血管发生和血管形成的分子机制的研究，并针对其致病的基因进行。
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社区
中山大学附属第二医院整形外科
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